• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者肝臟脂肪含量及血清FGF-21的影響

    2020-11-09 09:08王欣王國(guó)君
    關(guān)鍵詞:利拉魯酒精性脂肪肝

    王欣 王國(guó)君

    【摘要】 目的:探究利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)(BMI)2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者肝臟脂肪含量及血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21(FGF-21)的影響。方法:選取2017年1月-2019年6月包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM合并NAFLD患者100例,按BMI分為A組(BMI≥30 kg/m2,50例)和B組(BMI<30 kg/m2,50例)。兩組均給予利拉魯肽治療,觀察治療24周前后空腹血糖、血清FGF-21、肝功能、脂肪肝指數(shù)(FLI)、HOMA-IR、BMI、HbA1c及肝臟彩超結(jié)果等的變化,分析利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者肝臟脂肪含量的影響。結(jié)果:A組治療前FGF-21水平明顯高于B組(P<0.05);治療后,A組FGF-21較治療前下降(P<0.05),B組FGF-21較治療前升高(P<0.05)。治療后,兩組的FLI、HOMA-IR、BMI、WC、HbA1c、FBG、GGT均較治療前下降(P<0.05);A組的?WC、?FBG、?HbA1c、?HOMA-IR、?TG、?GGT、?FLI均高于B組(P<0.05)。肝臟彩超結(jié)果顯示,A組治療有效率為98.0%(49/50),高于B組84.0%(42/50),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(字2=4.4,P<0.05)。結(jié)論:BMI≥30 kg/m2的T2DM合并NAFLD患者的血清FGF-21水平明顯高于BMI<30 kg/m2;利拉魯肽可減少不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者的肝臟脂肪含量,且BMI≥30 kg/m2的患者的治療效果者更明顯,作用機(jī)制與其雙向調(diào)節(jié)血清FGF-21水平有關(guān)。

    【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 體重指數(shù) 肝臟脂肪含量 FGF-21 利拉魯肽

    [Abstract] Objective: To investigate the effect of Liraglutide on liver fat content and serum fibroblast growth factor-21 (FGF-21) in patients with different body mass index (BMI) type 2 diabetes mellitus (T2DM) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Method: A total of 100 patients with T2DM complicated with NAFLD admitted to the department of Endocrinology of the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College from January 2017 to June 2019 were selected, they were divided into group A (BMI<30 kg/m2, 50 cases) and group B (BMI≥30 kg/m2, 50 cases). Both groups were treated with Liraglutide, and the changes in fasting blood glucose, serum FGF-21, liver function, fatty liver index (FLI), HOMA-IR, BMI, HbA1c before and after 24 weeks treatment, and liver color doppler ultrasound of treatment were observed. The effect of Liraglutide on liver fat content in patients with T2DM and NAFLD with different body mass index was analyzed. Result: Before treatment, FGF-21 level in group A was significantly higher than that in group B (P<0.05); after treatment, FGF-21 in group A decreased compared with that before treatment (P<0.05), FGF-21 was higher in group B than that before treatment (P<0.05). After treatment, FLI, HOMA-IR, BMI, WC, HbA1c, FBG, GGT decreased in both groups compared with those before treatment (P<0.05); ?WC, ?FBG, ?HbA1c, ?HOMA-IR, ?TG, ?GGT, ?FLI of group A were all higher than those of group B (P<0.05). The liver color ultrasound results showed that the effective rate of group A was 98.0% (49/50), higher than 84.0% (42/50) of group B, the difference was statistically significant (字2=4.4, P<0.05). Conclusion: Serum FGF-21 level of T2DM patients with NAFLD with BMI≥30 kg/m2 is significantly higher than that of BMI<30 kg/m2. Liraglutide can reduce the liver fat content in patients with different body mass index T2DM complicated with NAFLD, and the therapeutic effect is more obvious in patients with BMI≥30 kg/m2, and the mechanism of action is related to two-way regulation of serum FGF-21 level.

    [Key words] Type 2 diabetes Non-alcoholic fatty liver disease Body mass index Liver fat content Serum fibroblast growth factor-21 Liraglutide

    First-authors address: Baotou Medical College, Baotou 014040, China

    doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.008

    近年來(lái),T2DM合并NAFLD的檢出率越來(lái)越高。研究表明,F(xiàn)GF-21對(duì)肝臟有重要的保護(hù)作用,其通過(guò)增加長(zhǎng)鏈脂肪酸活化、β-氧化,減輕肝細(xì)胞脂肪酸積累,減少肝臟脂肪含量[1]。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物,除具降糖、減重、調(diào)脂作用外,近年在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可通過(guò)調(diào)控FGF-21水平減少糖尿病大鼠肝臟脂質(zhì)含量[2-3],但具體機(jī)制未明。本研究通過(guò)觀察不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者利拉魯肽治療24周前后,血清FGF-21水平、FLI、肝臟彩超及糖脂代謝指標(biāo)的變化,旨在評(píng)價(jià)利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD的治療效果,探討其可能的機(jī)制,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年6月包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM合并NAFLD患者100例。糖尿病按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),NAFLD按中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)2010非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)。入選標(biāo)準(zhǔn):診斷為T2DM的患者;BMI>25 kg/m2;HbA1c 7.0%~11.0%;穩(wěn)定劑量二甲雙胍(1.5~2.0 g/d)治療≥3個(gè)月,單藥或與其他口服降糖藥聯(lián)用。排除標(biāo)準(zhǔn):已使用胰島素、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑;長(zhǎng)期飲酒史;合并病毒性肝炎、藥物性肝損、自身免疫性肝病等;糖尿病急性并發(fā)癥;肝腎功能失代償者。所有入選者按BMI分為A組(BMI≥30 kg/m2,50例)和B組(BMI<30 kg/m2,50例)。本研究在本組專家督導(dǎo)下進(jìn)行,研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn),受試者均簽署知情同意書。

    1.2 治療方法 兩組患者均在入組前二甲雙胍治療劑量的基礎(chǔ)上,給予利拉魯肽(生產(chǎn)廠家:諾和諾德中國(guó)制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037,規(guī)格:3 mL︰18 mg)治療,第1周0.6 mg,1次/d,皮下注射;第2周1.2 mg,1次/d,皮下注射;第3周1.8 mg,1次/d,皮下注射;療程24周,根據(jù)血糖情況聯(lián)合促泌劑和/或α-糖苷酶抑制劑。

    1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)測(cè)量并記錄兩組患者治療前后空腹?fàn)顟B(tài)下身高、體重、腰圍(WC)并計(jì)算BMI。(2)采空腹靜脈血測(cè)血糖、血脂、肝功能、HbA1c、C肽、FGF-21等指標(biāo)。血漿葡萄糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法;胰島素測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法;血脂測(cè)定采用生化酶法;血清FGF-21采用ELISA法。根據(jù)以上指標(biāo)計(jì)算HOMA-IR和FLI,HOMA-IR=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5;FLI=[e0.953×ln(TG)+0.139×BMI+0.718×ln(GGT)+0.053×腰圍-15.745]/[1+e0.953×ln(TG)+0.139×BMI+0.718×ln(GGT)+0.053×腰圍-15.745]×100。(3)兩組患者治療前后均行肝臟彩超檢查,記錄肝臟形態(tài)、大小、回聲,根據(jù)2006版《非酒精性脂肪肝病診療指南》將非酒精性脂肪肝分為輕、中、重度[4]。治療24周后評(píng)價(jià)治療效果,肝臟彩超顯示脂肪肝程度減輕者為有效,計(jì)算有效率。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料用(x±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的資料采用M(P25,P75)表示,比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組一般資料比較 A組:男28例,女22例,平均年齡(46.5±11.1)歲,病程3.6(0.5,9.0)年;B組:男26例,女24例,平均年齡(47.6±10.8)歲,病程3.4(0.3,8.5)年。兩組患者年齡、性別、病程比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    2.2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況比較 治療前,兩組的FBG、HbA1c、TG、TC、LDL、ALT及GGT水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組治療前的FGF-21水平明顯高于B組(P<0.05);治療后,A組FGF-21水平較治療前下降(P<0.05),B組FGF-21水平較治療前升高(P<0.05);兩組治療后BMI、WC、FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL、ALT、GGT、FLI水平均較治療前下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    2.3 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)降幅比較 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著變化,比較兩組降幅值?WC、?FBG、?HbA1c、?HOMA-IR、?TG、?GGT、?FLI,A組較B組均明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

    2.4 兩組治療后肝臟彩超結(jié)果比較 A組治療有效率為98.0%(49/50),高于B組的84.0%(42/50),差異有統(tǒng)計(jì)意義(字2=4.4,P<0.05)。

    3 討論

    NAFLD是指除外酒精及其他明確肝損傷因素造成的肝臟脂肪異常蓄積的病理綜合征[5],其發(fā)病與胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝異常密切相關(guān)[6],最終進(jìn)展為肝硬化,甚至肝癌。糖尿病合并脂肪肝的發(fā)生率也呈明顯上升趨勢(shì),占糖尿病人數(shù)的60%~80%[7],胰島素抵抗可能是T2DM和NAFLD共同的發(fā)病機(jī)制[8]。T2DM患者胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥,激活類固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c),其通過(guò)活化脂肪合成基因的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)甘油三酯和膽固醇的合成;抑制脂肪酸的線粒體氧化,促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成。NAFLD患者肝臟中過(guò)剩的脂質(zhì)進(jìn)入胰腺,激活核因子-κB(NF-κB)致胰腺炎癥反應(yīng)、抑制胰島素產(chǎn)生及促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生,使胰島素受體減少、活性降低,促進(jìn)T2DM進(jìn)展[9]。故T2DM與NAFLD互為因果,加大了T2DM合并NAFLD患者的治療難度。

    FGF-21主要在肝臟表達(dá),分泌到血液、胰腺及脂肪組織[10]。FGF-21通過(guò)增加長(zhǎng)鏈脂肪酸活化、β-氧化,促進(jìn)脂肪酸處理,減輕脂毒性及NAFLD進(jìn)展[1]。FGF-21可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路,調(diào)控糖脂代謝[11]。故從FGF-21水平解決T2DM合并NAFLD患者血糖及肝臟脂肪含量問(wèn)題是可行的。利拉魯肽是一種長(zhǎng)效GLP-1類似物,以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌,抑制胰高糖素分泌,抑制食欲、延緩胃排空,發(fā)揮降糖減重作用。研究表明,肝臟特異性cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREBH)和過(guò)氧化物酶增殖物激活受體α(PPARα)對(duì)脂質(zhì)代謝有重要協(xié)同作用[12]。而FGF-21是PPARα下游目標(biāo)基因,GLP-1可通過(guò)激活PPARα調(diào)節(jié)FGF-21的表達(dá)。因此利拉魯肽有望成為治療T2DM合并NAFLD的有效藥物。

    研究表明,肥胖患者血清FGF-21水平高于非肥胖患者,單純脂肪肝及糖尿病合并脂肪肝患者血清FGF-21水平明顯高于正常人,F(xiàn)GF-21的升高是肝臟對(duì)脂毒性應(yīng)激的生理適應(yīng),增加了肝臟脂肪酸的轉(zhuǎn)化,是一種代償升高[1]。本研究結(jié)果顯示,治療前,A組FGF-21水平明顯高于B組(P<0.05);且治療后A組FGF-21水平較前下降(P<0.05);而B組FGF-21水平較前升高(P<0.05)。再次證實(shí)了上述結(jié)果,同時(shí)也提示肥胖組患者可能存在FGF-21抵抗,利拉魯肽治療可以改善FGF-21抵抗,從而導(dǎo)致其血清FGF-21水平下降;利拉魯肽可使BMI<30 kg/m2患者肝臟代償性合成更多的FGF-21,從而導(dǎo)致其血清FGF-21水平上升。故利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者,具有雙向調(diào)節(jié)血清FGF-21水平的作用。FGF-21抵抗可能的機(jī)制是糖脂代謝紊亂情況下,肝臟和脂肪組織中的β-Klotho和FGFR1c受體表達(dá)顯著下降,F(xiàn)GF-21靶基因誘導(dǎo)受損導(dǎo)致FGF-21受體及受體后信號(hào)通路作用缺陷所致[13-15]。本研究結(jié)果顯示,A組的?BMI、?WC、?FBG、?HbA1c、?HOMA-IR、?TG、?TC、?FLI均較B組明顯升高(P<0.05);肝臟彩超結(jié)果顯示,A組有效率明顯高于B組(字2=4.4,P<0.05),提示利拉魯肽除具有良好的降糖作用,還可有效治療不同體重指數(shù)患者的NAFLD,且BMI≥30 kg/m2者效果更明顯。

    綜上所述,F(xiàn)GF-21作為一種新型代謝調(diào)節(jié)因子,在T2DM合并NAFLD的治療發(fā)揮重要的作用,利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者,具有雙向調(diào)節(jié)血清FGF-21水平作用,可降低BMI≥30 kg/m2者的血清FGF-21水平,減輕FGF-21抵抗?fàn)顟B(tài);升高BMI<30 kg/m2者的血清FGF-21水平。利拉魯肽通過(guò)調(diào)控血清FGF-21水平,降低FLI,發(fā)揮治療NAFLD的作用,其療效對(duì)BMI≥30 kg/m2的患者更明顯。

    參考文獻(xiàn)

    [1] Fisher F M,Chui P C,Nasser I A,et al.Fibroblast Growth Factor 21 Limits Lipotoxicity by Promoting Hepatic Fatty Acid Activation in Mice on Methionine and Choline-Deficient Diets[J].Gastroenterology,2014,147(5):1073-1083.

    [2] GAO Huiting,XU Lishu,LI Dongfeng,et al.Effects of glucagon-like peptide-1 on liver oxidative stress,TNF-ɑ and TGF-β1 in rats with non-alcoholic fatty liver disease[J].South Med Univ,2013,33(11):1661-1664.

    [3] Zhou Y,Wu Y,Qin Y,et al.Ampelopsin Improves Insulin Resistance by Activating PPARγ and Subsequently Up-Regulating FGF21-AMPK Signaling Pathway[J].PLoS One,2016,11(7):1-13.

    [4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2006年2月修訂)[J].現(xiàn)代消化及介入診療,2007,12(4):266-268.

    [5] White D L,Kanwal F,El-Serag H B.Association Between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Risk for Hepatocellular Cancer, Based on Systematic Review[J].Clinical Gastroenterology & Hepatology,2012,10(12):1342-1359.

    [6]倪衛(wèi)惠,李駿,岳枝.利拉魯肽對(duì)二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病非酒精性脂肪肝的療效觀察[J].藥物生物技術(shù),2017,24(6):528-530.

    [7]葉啟寶,何媛媛,呂齊歡,等.利拉魯肽治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的臨床觀察[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2015,44(7):152-154.

    [8] Conlon B A,Beasley J M,Aebersold K,et al.Nutritional Management of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease(NAFLD)[J].Nutrients,2013,5(10):4093-4114.

    [9] Kezhong Zhang,Xiaohua Shen,Jun Wu,et al.Endoplasmic Reticulum Stress Activates Cleavage of CREBH to Induce a Systemic Inflammatory Response[J].Cell,2006,124(3):587-599.

    [10] Tanaka N,Takhashi S,Zhang Y,et al.Role of fibroblast growth factor 21 in the early stage of NASH induced by methionine and choline-deficient diet[J].Biochimica Et Biophysica Acta,2015,1852(7):1242-1252.

    [11] Salminen A,Kauppinen A,Kaarniranta K,et al.FGF21 activates AMPK signaling: impact on metabolic regulation and the aging process[J].Journal of Molecular Medicine,2017,95(2):123-131.

    [12]武繼承,郭林峰,唐道琪,等.GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床藥效與安全性研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù),2016,23(4):367-371.

    [13] Jeon J Y,Choi S E,Ha E S,et al.Association between insulin resistance and impairment of FGF21 signal transduction in skeletal muscles[J].Endocrine,2016,53(1):97-106.

    [14] Lee J,Hong S W,Park S E,et al.Exendin-4 regulates lipid metabolism and fibroblast growth factor 21 in hepatic steatosis[J].Metabolism,2014,63(8):1041-1048.

    [15] Markan K R,Naber M C,Small S M,et al.FGF21 resistance is not mediated by downregulation of beta-klotho expression in white adipose tissue[J].Mol Metab,2017,6(6):602-610.

    (收稿日期:2020-02-04) (本文編輯:張爽)

    猜你喜歡
    利拉魯酒精性脂肪肝
    利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及對(duì)血糖水平的影響
    中西醫(yī)結(jié)合治療非酒精性脂肪肝病的臨床療效研究
    利拉魯肽 降糖又護(hù)心
    酒精性肝病的預(yù)防和治療
    探討血清缺糖基轉(zhuǎn)鐵蛋白在酒精性肝病診斷中的價(jià)值
    非酒精性脂肪肝更易變成肝硬化
    體檢發(fā)現(xiàn)脂肪肝怎么辦
    豆?jié){能預(yù)防脂肪肝嗎?
    全球首種阻止老年癡呆癥惡化的藥物有望問(wèn)世
    瘦人也會(huì)得脂肪肝,是真的嗎?
    大片免费播放器 马上看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 99久久综合免费| 免费看av在线观看网站| 97超碰精品成人国产| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 热re99久久精品国产66热6| 国产日韩欧美在线精品| 高清黄色对白视频在线免费看| 草草在线视频免费看| 日本av手机在线免费观看| 日本欧美视频一区| 成人毛片60女人毛片免费| 国产成人91sexporn| 9色porny在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 纯流量卡能插随身wifi吗| av卡一久久| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲国产欧美在线一区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产男人的电影天堂91| 日韩三级伦理在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲成人一二三区av| 在线观看一区二区三区激情| 久久久久久久久久成人| 永久网站在线| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲精品色激情综合| 制服人妻中文乱码| 丰满少妇做爰视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 男人舔女人的私密视频| 国产色婷婷99| 宅男免费午夜| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 人成视频在线观看免费观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| √禁漫天堂资源中文www| 中文字幕av电影在线播放| 国产亚洲精品久久久com| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久久久久人妻| 午夜福利乱码中文字幕| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 精品久久蜜臀av无| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 亚洲综合精品二区| 少妇熟女欧美另类| 99久久人妻综合| 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美+日韩+精品| 熟女电影av网| 91aial.com中文字幕在线观看| www.色视频.com| 久久久精品94久久精品| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 97精品久久久久久久久久精品| 如何舔出高潮| 国产免费又黄又爽又色| 免费看不卡的av| 久久久久精品人妻al黑| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 欧美精品一区二区免费开放| 哪个播放器可以免费观看大片| 日韩中文字幕视频在线看片| 成人影院久久| 国产1区2区3区精品| 9热在线视频观看99| 飞空精品影院首页| 在线观看人妻少妇| 国产午夜精品一二区理论片| 欧美激情国产日韩精品一区| 久久女婷五月综合色啪小说| 人成视频在线观看免费观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 黑人猛操日本美女一级片| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 99久国产av精品国产电影| 天堂俺去俺来也www色官网| 男人舔女人的私密视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 伦精品一区二区三区| 免费高清在线观看日韩| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 日日撸夜夜添| 国产精品免费大片| 国产成人免费无遮挡视频| 久久精品夜色国产| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 考比视频在线观看| 久久久国产精品麻豆| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 成人国产麻豆网| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 最近中文字幕高清免费大全6| 高清欧美精品videossex| 久久精品久久久久久久性| 国产精品蜜桃在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 女人久久www免费人成看片| 中文天堂在线官网| 少妇人妻 视频| 丰满乱子伦码专区| 亚洲色图综合在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 欧美3d第一页| 亚洲国产成人一精品久久久| 少妇精品久久久久久久| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久久精品免费免费高清| 色网站视频免费| 2022亚洲国产成人精品| 国产极品粉嫩免费观看在线| 少妇的逼好多水| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 一本久久精品| 美女国产高潮福利片在线看| 18禁动态无遮挡网站| 男人舔女人的私密视频| 在线观看一区二区三区激情| 日韩视频在线欧美| 国产一区二区三区综合在线观看 | 天堂8中文在线网| 亚洲国产最新在线播放| 99九九在线精品视频| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲欧美一区二区三区国产| 成年av动漫网址| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久国产精品大桥未久av| 美女大奶头黄色视频| 桃花免费在线播放| 色视频在线一区二区三区| 午夜福利影视在线免费观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲精品一区蜜桃| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 精品久久久久久电影网| 97在线视频观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 99热全是精品| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 一区二区三区精品91| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲 欧美一区二区三区| a级毛片黄视频| 三上悠亚av全集在线观看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 波野结衣二区三区在线| 欧美精品一区二区大全| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 91久久精品国产一区二区三区| 国产在视频线精品| 狠狠精品人妻久久久久久综合| av视频免费观看在线观看| 国产精品一区二区在线观看99| 久久99一区二区三区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产精品三级大全| 午夜91福利影院| 一二三四在线观看免费中文在 | 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 免费黄频网站在线观看国产| 国产伦理片在线播放av一区| 日本黄大片高清| 国产极品粉嫩免费观看在线| 午夜激情久久久久久久| 99九九在线精品视频| 婷婷色av中文字幕| 在线观看一区二区三区激情| 久久久久久久久久久免费av| 伊人亚洲综合成人网| 26uuu在线亚洲综合色| 国产视频首页在线观看| 性色avwww在线观看| 香蕉精品网在线| 亚洲人成网站在线观看播放| 永久网站在线| 人人妻人人澡人人看| 中文字幕最新亚洲高清| 成人无遮挡网站| 飞空精品影院首页| 少妇的逼水好多| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩精品有码人妻一区| 青春草亚洲视频在线观看| 九色亚洲精品在线播放| 97在线人人人人妻| 亚洲国产日韩一区二区| 男女边摸边吃奶| 一级毛片 在线播放| 免费大片18禁| 国产精品嫩草影院av在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 永久免费av网站大全| 一级毛片 在线播放| 99久久综合免费| 久久久久久人人人人人| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产国语露脸激情在线看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 下体分泌物呈黄色| 国产高清三级在线| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产麻豆69| 91精品国产国语对白视频| 麻豆乱淫一区二区| 精品视频人人做人人爽| 欧美xxⅹ黑人| 成人国产av品久久久| 久久久久久久久久久久大奶| 日韩成人av中文字幕在线观看| 老司机亚洲免费影院| 韩国精品一区二区三区 | 久久精品国产自在天天线| 亚洲情色 制服丝袜| 国产 精品1| 亚洲三级黄色毛片| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲国产av新网站| xxxhd国产人妻xxx| 如何舔出高潮| 亚洲精品一二三| 亚洲国产日韩一区二区| 久久99蜜桃精品久久| 欧美另类一区| 国产精品99久久99久久久不卡 | 色哟哟·www| 亚洲欧美清纯卡通| a级毛色黄片| 国产xxxxx性猛交| 国产熟女欧美一区二区| 99热网站在线观看| 免费观看性生交大片5| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 成年人免费黄色播放视频| 日本色播在线视频| av国产精品久久久久影院| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产探花极品一区二区| 男人操女人黄网站| av天堂久久9| 国产69精品久久久久777片| 伦精品一区二区三区| 日本av免费视频播放| 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美亚洲日本最大视频资源| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产一区二区三区av在线| 观看美女的网站| 热re99久久精品国产66热6| 看免费成人av毛片| 极品人妻少妇av视频| 咕卡用的链子| tube8黄色片| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 日韩三级伦理在线观看| 美女国产高潮福利片在线看| 久久婷婷青草| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品第一国产精品| 亚洲精品456在线播放app| 九草在线视频观看| 亚洲欧洲国产日韩| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产一级毛片在线| 看十八女毛片水多多多| 免费在线观看黄色视频的| 丝袜美足系列| 国产精品久久久av美女十八| 熟女电影av网| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 9热在线视频观看99| 久久亚洲国产成人精品v| 91aial.com中文字幕在线观看| 伦理电影免费视频| 97人妻天天添夜夜摸| kizo精华| 中文欧美无线码| 亚洲精品久久午夜乱码| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲人成77777在线视频| 少妇的丰满在线观看| 五月天丁香电影| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 人人澡人人妻人| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲成人av在线免费| 亚洲av福利一区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久欧美国产精品| 国产精品无大码| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 中文字幕制服av| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 各种免费的搞黄视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产精品国产av在线观看| 中文欧美无线码| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲国产日韩一区二区| 久久这里只有精品19| 日韩免费高清中文字幕av| h视频一区二区三区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 午夜激情久久久久久久| 国内精品宾馆在线| 久久久精品免费免费高清| av在线观看视频网站免费| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲美女搞黄在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 日韩av免费高清视频| a级毛色黄片| 波野结衣二区三区在线| 亚洲av福利一区| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲,欧美,日韩| 国产麻豆69| 在现免费观看毛片| 亚洲精品一二三| 国产一区二区在线观看av| 春色校园在线视频观看| 久热这里只有精品99| 欧美日韩成人在线一区二区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲国产精品国产精品| 天天操日日干夜夜撸| 久久久久久久精品精品| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产高清国产精品国产三级| 久热久热在线精品观看| 99国产综合亚洲精品| 一级毛片电影观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 精品熟女少妇av免费看| 久久久精品94久久精品| 九九爱精品视频在线观看| 男女下面插进去视频免费观看 | 免费在线观看完整版高清| 亚洲综合色惰| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产男女超爽视频在线观看| 男女下面插进去视频免费观看 | 国产日韩欧美亚洲二区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 久久97久久精品| 国产成人精品一,二区| av免费观看日本| 国产片特级美女逼逼视频| 国产成人一区二区在线| 女人精品久久久久毛片| 99热6这里只有精品| 国产成人精品在线电影| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 18禁观看日本| 伊人亚洲综合成人网| 观看美女的网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲四区av| 人妻一区二区av| 国产成人91sexporn| 国产精品嫩草影院av在线观看| 99国产精品免费福利视频| 国产精品人妻久久久影院| 久热久热在线精品观看| 男女下面插进去视频免费观看 | 久久鲁丝午夜福利片| 大片电影免费在线观看免费| 中文字幕制服av| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| av在线老鸭窝| 最黄视频免费看| a 毛片基地| 成人免费观看视频高清| 精品一区在线观看国产| 99久久人妻综合| 免费人妻精品一区二区三区视频| 性色avwww在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产亚洲最大av| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 国产不卡av网站在线观看| 99热网站在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲第一区二区三区不卡| 青青草视频在线视频观看| 欧美97在线视频| 人人妻人人澡人人看| 最近的中文字幕免费完整| 久久久久国产网址| 丰满乱子伦码专区| av线在线观看网站| 亚洲精品视频女| 咕卡用的链子| 久久久久久久久久成人| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲精品456在线播放app| 高清黄色对白视频在线免费看| 免费观看无遮挡的男女| 成人午夜精彩视频在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品.久久久| 男女国产视频网站| 十八禁高潮呻吟视频| 中文欧美无线码| 曰老女人黄片| 波野结衣二区三区在线| 色视频在线一区二区三区| 男女无遮挡免费网站观看| 日本wwww免费看| 亚洲成人一二三区av| 天天操日日干夜夜撸| 国产在视频线精品| 日本黄色日本黄色录像| 免费av中文字幕在线| av在线老鸭窝| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 青春草国产在线视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产精品国产av在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美激情国产日韩精品一区| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲天堂av无毛| 熟女人妻精品中文字幕| 插逼视频在线观看| 亚洲色图综合在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产爽快片一区二区三区| a级毛片在线看网站| 一本大道久久a久久精品| 女人久久www免费人成看片| 人人澡人人妻人| 午夜视频国产福利| 黑人高潮一二区| 免费黄网站久久成人精品| 在线观看免费日韩欧美大片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 免费av不卡在线播放| av在线播放精品| 在现免费观看毛片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产成人精品无人区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 伦理电影大哥的女人| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久欧美国产精品| 国产男女内射视频| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 欧美成人午夜精品| 男女啪啪激烈高潮av片| 好男人视频免费观看在线| 黄色一级大片看看| 人人澡人人妻人| 日韩一区二区视频免费看| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产在线一区二区三区精| 最新中文字幕久久久久| 亚洲av综合色区一区| 亚洲精品自拍成人| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 大片免费播放器 马上看| 国产免费现黄频在线看| 免费观看性生交大片5| 欧美激情国产日韩精品一区| 91久久精品国产一区二区三区| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 免费黄网站久久成人精品| 黄片无遮挡物在线观看| 人妻系列 视频| a级毛片在线看网站| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产熟女欧美一区二区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产在线免费精品| 国产视频首页在线观看| 免费黄色在线免费观看| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲精品日本国产第一区| 国产成人精品久久久久久| 午夜91福利影院| 久久女婷五月综合色啪小说| 91精品国产国语对白视频| 在线天堂中文资源库| 最近中文字幕高清免费大全6| 99re6热这里在线精品视频| 男女国产视频网站| 免费看不卡的av| 一级片'在线观看视频| 高清在线视频一区二区三区| 精品久久久久久电影网| 蜜桃国产av成人99| 国产精品无大码| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产精品无大码| 美女视频免费永久观看网站| 欧美日韩视频精品一区| 另类精品久久| 亚洲一区二区三区欧美精品| 少妇熟女欧美另类| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲四区av| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲成人手机| 久久久久久久久久人人人人人人| 热re99久久国产66热| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 久久av网站| 综合色丁香网| 国产欧美亚洲国产| 男男h啪啪无遮挡| 日韩电影二区| 一边亲一边摸免费视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 九色成人免费人妻av| 九色亚洲精品在线播放| 日韩一本色道免费dvd| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产极品天堂在线| 丰满饥渴人妻一区二区三| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 五月伊人婷婷丁香| 久久久久久久国产电影| 日韩伦理黄色片| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产成人91sexporn| 在线观看人妻少妇| 街头女战士在线观看网站| 超碰97精品在线观看| 久久精品国产自在天天线| 中文字幕制服av| 亚洲伊人久久精品综合| 精品国产一区二区三区四区第35| 男女边吃奶边做爰视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 少妇 在线观看| 日韩中字成人| av线在线观看网站| 成人国产av品久久久| 岛国毛片在线播放| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美人与善性xxx| 久久97久久精品| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产亚洲精品久久久com| 制服丝袜香蕉在线| a级毛片黄视频| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 久久人人爽人人片av| av在线观看视频网站免费| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 26uuu在线亚洲综合色| 极品少妇高潮喷水抽搐| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 日韩视频在线欧美| 国产精品一区二区在线不卡| 精品少妇黑人巨大在线播放| 毛片一级片免费看久久久久| av.在线天堂| 曰老女人黄片| av播播在线观看一区| 18禁观看日本| 日韩中文字幕视频在线看片| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲情色 制服丝袜| 性高湖久久久久久久久免费观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 永久网站在线| 久久人人爽人人片av| 美女主播在线视频| 精品亚洲成国产av| 一级a做视频免费观看| 日韩成人伦理影院| 一区二区三区四区激情视频| 黑丝袜美女国产一区| 欧美日韩av久久| 国产 一区精品| av线在线观看网站| 国产激情久久老熟女| 日韩在线高清观看一区二区三区| 日本爱情动作片www.在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日本欧美国产在线视频| 男女边摸边吃奶| 欧美亚洲日本最大视频资源|