某院2016～2019 年β-內(nèi)酰胺酶抑制劑應(yīng)用分析

高穎 劉光斌

酒鋼醫(yī)院，甘肅 嘉峪關(guān) 735100

抗菌藥物耐藥成為全球公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)［1］?！缎l(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》［2］及《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2016-2020 年）》［3］要求對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物先行實(shí)施專檔管理，目前專檔管理的作用已初見(jiàn)成效，有研究證實(shí)碳青霉烯類抗菌藥物專檔管理降低了該類藥物使用強(qiáng)度，從而可能降低銅綠假單胞菌耐藥率［4］。而β-內(nèi)酰胺酶抑制劑就成了多重耐藥菌中度感染以及碳青霉烯類抗菌藥物降階梯治療的重要選擇。2019 年《國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》［5］中鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)耐藥率較高的含酶抑制劑復(fù)合制劑等抗菌藥物進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，納入專檔管理。為了解某院β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床使用情況及細(xì)菌耐藥情況，本文對(duì)2016~2019 年住院患者β-內(nèi)酰胺酶抑制劑應(yīng)用情況進(jìn)行了調(diào)查分析，以期為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑納入專檔管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)查詢某醫(yī)院藥品信息管理系統(tǒng)及檢驗(yàn)科發(fā)布的感染菌譜及抗生素敏感譜，獲取2016年1 月至2019 年12 月住院部β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的使用數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、零售價(jià)、用量、銷售金額、細(xì)菌敏感率等。

1.2 方法 采用限定日劑量（defined daily dose，DDD）分析法，利用Excel 2010，對(duì)住院患者使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的用藥品種、銷售金額、年增長(zhǎng)率及構(gòu)成比、用藥頻度（defined daily dose system，DDDs）、限定日費(fèi)用（defined daily cost，DDC）及銷售金額排序（B）和DDDs 排序（A）的比值（B/A）等數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性調(diào)查，分析β-內(nèi)酰胺酶抑制劑近年來(lái)的用藥趨勢(shì)。

其中 DDD 依據(jù)WHO-ATC 標(biāo)準(zhǔn)確定，β-內(nèi)酰胺類藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合制劑，在計(jì)算其DDD 數(shù)時(shí)，只考慮主要藥物的含量，不統(tǒng)計(jì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的量。確定某院現(xiàn)有的三種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿莫西林克拉維酸、哌拉西林他唑巴坦以及頭孢哌酮舒巴坦的 DDD 分別為 3.0g、14.0g、4.0g。DDDs=某藥總用量（g）該藥的 DDD 值（g），其值越大，表明使用頻率越高、選擇傾向越大。DDC=某藥年銷售金額／該藥的DDDs，反映患者使用該藥的平均日費(fèi)用，代表了藥物的總體價(jià)格水平，其值越大，表明患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。排序比（B/A）=藥品銷售金額排序（B）DDDs 排序（A），反映銷售金額與用藥頻度的同步性，比值越接近 1.00（0.50～1.50），表示同步性越好，其經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益較一致；其值＞1.00，說(shuō)明該藥的臨床使用率高，價(jià)格相對(duì)較低；反之其值＜1.00 則說(shuō)明該藥的臨床使用率低，價(jià)格相對(duì)偏高［6-8］。

2 結(jié)果

2.1 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的銷售金額 2016~2019 年β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的銷售金額由2016 年的76.20 萬(wàn)元升至2019 年的179.97 萬(wàn)元，其占抗菌藥物總銷售金額的比例在2018 年出現(xiàn)拐點(diǎn)，2019 年有所下降，4 年來(lái)總體由16.38%升至29.75%，3 年間上升了13.37%，增幅達(dá)81.60%，見(jiàn)圖1。

2.2 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的銷售金額 2016~2019 年某院3 種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中，頭孢哌酮舒巴坦的銷售金額排序居第1 位（其銷售金額占β-內(nèi)酰胺酶抑制劑銷售金額的66.32%），哌拉西林他唑巴坦居第2 位（占32.36%），阿莫西林克拉維酸居第3 位（占1.33%）。見(jiàn)圖2。

圖1 2016～2019 年β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的銷售金額及其占抗菌藥物總銷售金額的比例

圖2 2016～2019 年β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的銷售金額

2.3 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的DDDs 2016~2019 年某院3 種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中，頭孢哌酮舒巴坦的DDDs逐年上升，4 年總DDDs 占據(jù)首位（占50.81%）；哌拉西林他唑巴坦的DDDs 在2017 年顯著上升，而在2019年有明顯下降，4 年總DDDs 居第2 位（占39.98%）；阿莫西林膠囊的DDDs 呈逐年下降趨勢(shì)，2019 年有小幅上升，4 年總 DDDs 位居第 3（占 9.21%）。見(jiàn)圖 3。

2.4 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的DDC、B/A 2016~2019 年某院3 種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中，頭孢哌酮舒巴坦的DDC 最高，平均值為291.11 元，說(shuō)明該藥品價(jià)格相對(duì)較高，患者使用其的平均日費(fèi)用較高；阿莫西林克拉維酸的DDC 最低，平均值為26.46 元，說(shuō)明該藥品價(jià)格相對(duì)較低，患者使用其的平均日費(fèi)用較低；而哌拉西林他唑巴坦居中，為 180.00 元。4 年來(lái)，3 種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的B/A 值除哌拉西林他唑巴坦在2017 年偏高（2.00）外，其余均在 0.50～1.50 之間，2018、2019 年 3 種藥物的B/A 值均為1，說(shuō)明其同步性整體好，經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益一致，價(jià)格相對(duì)合理；而4 年來(lái)哌拉西林他唑巴坦的B/A 值波動(dòng)較大。見(jiàn)表1。

圖3 2016～2019 年β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的DDDs

表1 2016～2019 年某院各品種特殊使用級(jí)抗菌藥物的DDC、B/A

2.5 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)主要病原菌的敏感率 從某院檢驗(yàn)科2016~2019 年每季度公布的感染菌譜及抗生素敏感譜來(lái)看，阿莫西林克拉維酸在2016~2017年對(duì)大腸埃希菌的敏感率較低（45.00%左右），對(duì)陰溝腸桿菌的敏感率只有5 個(gè)季度的數(shù)據(jù)，平均值為32.00%，見(jiàn)圖4。哌拉西林他唑巴坦在2016~2017 年對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感率在70.00%以下，部分季度對(duì)銅綠假單胞菌的敏感率在65.00%以下。見(jiàn)圖5。頭孢哌酮舒巴坦的細(xì)菌敏感率總體較高，部分季度對(duì)銅綠假單胞菌的敏感率在70.00%以下。見(jiàn)圖5。雖然部分季度有數(shù)據(jù)的缺失，但總體3 種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)某院檢測(cè)出的主要革蘭陰性桿菌的敏感率較高。

圖4 2016～2019 年阿莫西林克拉維酸對(duì)主要病原菌的敏感率

圖5 2016～2019 年哌拉西林他唑巴坦對(duì)主要病原菌的敏感率

圖6 2016～2019 年頭孢哌酮舒巴坦對(duì)主要病原菌的敏感率

3 討論

β-內(nèi)酰胺酶是耐藥菌產(chǎn)生的具有水解青霉素、頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺類抗生素活性的酶類。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可以通過(guò)抑制耐藥菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，保護(hù)與其合用的β-內(nèi)酰胺類抗生素免遭水解，發(fā)揮對(duì)產(chǎn)酶耐藥菌的抗菌作用。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要用于對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素單藥耐藥，而對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的致病菌引起的感染［9］。

克拉維酸、舒巴坦及他唑巴坦為目前常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？死S酸可誘導(dǎo)細(xì)菌高產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶；舒巴坦抑菌譜廣、活性較低，但對(duì)不動(dòng)桿菌屬有較強(qiáng)抗菌活性［10］；他唑巴坦為舒巴坦衍生物，抑酶譜與舒巴坦相似，但抑酶作用強(qiáng)于舒巴坦［11］，尤對(duì)Ⅰ類酶的抑菌作用遠(yuǎn)強(qiáng)于舒巴坦［12］。某院抗菌藥物目錄中遴選的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有3 個(gè)品種：阿莫西林克拉維酸（5∶1）、哌拉西林他唑巴坦（8∶1）及頭孢哌酮舒巴坦（2∶1），均屬于經(jīng)典組合配比的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。

本調(diào)查顯示，3 年來(lái)阿莫西林克拉維酸的銷售金額、用藥頻度、DDC 最低；頭孢哌酮舒巴坦的銷售金額、用藥頻度、DDC 最高；但二者的 B/A 在 0.50～1.50 之間，說(shuō)明其同步性整體好，經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益一致，價(jià)格相對(duì)合理。哌拉西林他唑巴坦的銷售金額及DDC 位于中檔，但其用藥頻度與頭孢哌酮舒巴坦幾乎持平，甚至在2017 年為頭孢哌酮舒巴坦的1.4 倍，其B/A 波動(dòng)較大，最低為0.67，最高為2.00，說(shuō)明其同步性較差，臨床上存在一定的不合理使用現(xiàn)象；且哌拉西林他唑巴坦對(duì)某院主要革蘭陰性桿菌的細(xì)菌敏感率較頭孢哌酮舒巴坦低，經(jīng)驗(yàn)治療選藥時(shí)需注意。

哌拉西林和他唑巴坦的體內(nèi)過(guò)程一致：消除半衰期均為0.7～1.2h，蛋白結(jié)合率均為30%～40%，經(jīng)膽汁分泌，主要經(jīng)腎排泄，故二者聯(lián)合應(yīng)用具有良好的協(xié)同抗菌作用［10］。在甘肅省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄中，將哌拉西林他唑巴坦列為特殊使用級(jí)抗菌藥物，需經(jīng)抗菌藥物管理工作組指定的專業(yè)技術(shù)人員會(huì)診后，由具有處方權(quán)的醫(yī)師開具處方［13］。本調(diào)查結(jié)果提示，在今后的抗菌藥物專項(xiàng)整治工作中，可將哌拉西林他唑巴坦作為工作的重點(diǎn)，關(guān)注其適應(yīng)證、用法用量、療程、不良反應(yīng)、會(huì)診等情況，促使其在臨床合理使用。