甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷對中老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效及對金屬蛋白酶-3 的影響

雷尚文 周淑紅 李子佳 王慧娟 楊棟

甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性滑膜炎為主要病變的系統(tǒng)性疾病，目前病因未明，可發(fā)生于任何年齡，高發(fā)年齡為40～60 歲［1］。該病以手、足小關(guān)節(jié)受累多見，常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失、強直、畸形或不同級別的殘疾［2-3］，給患者帶來極大的傷害及痛苦，是我國人群喪失勞動力與致殘的主要疾病之一，病情持續(xù)進(jìn)展，會造成多系統(tǒng)及多器官病變，嚴(yán)重影響患者正常生活和工作。該病以慢性多關(guān)節(jié)滑膜炎、骨及軟骨破壞為特征，關(guān)節(jié)滑膜炎及關(guān)節(jié)外組織血管炎為其病理基礎(chǔ)，若不及時有效治療，極易形成侵襲性血管翳。目前國內(nèi)除常規(guī)炎癥指標(biāo)外，尚缺乏RA 早期預(yù)測及療效評估的有效客觀指標(biāo)?；|(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解最重要的酶，不僅直接參與軟骨破壞，還可激活其他MMPs，形成級聯(lián)反應(yīng)，加劇軟骨侵蝕以及血管翳形成［4］，可作為RA 早期滑膜損害及骨破壞的預(yù)測指標(biāo)，也是藥物療效評價的有效指標(biāo)［4-5］。近年來，雷公藤多苷和甲氨蝶呤聯(lián)合治療RA 療效確切，效果理想，在臨床應(yīng)用比較廣泛。目前筆者在國內(nèi)尚未見上述藥物聯(lián)合在中老年RA 人群中療效評價及對MMP-3 影響相關(guān)報道，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年12 月至2018 年 12 月我院就診的RA 患者中活動期中老年（年齡＞45 歲）RA患者64 例，隨機分為對照組和觀察組，每組32 例。對照組男 9 例，女 23 例，年齡（66.1±5.9）歲，病程（11.90±5.60）月。觀察組男 11 例，女 21 例，年齡（64.5±6.3）歲，病程（12.36±5.20）月。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)患者及家屬簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 同時符合2010 年ACR/EULAR 關(guān)于RA 新的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［6，7］和 1987 年美國風(fēng)濕病學(xué)會制訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡大于45 歲，且病情處于活動期：病程3 月以上，DAS28 評分＞3.2。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對本次治療藥物存在過敏反應(yīng)及藥物禁忌證者。②年齡小于45 歲，有生育需求者。③受試者依從性差，療程中自行退出者。④臨床資料不完整。⑤存在血液疾病及嚴(yán)重心、肝、腎病變和胃、十二指腸潰瘍病史的患者；⑥神志或精神意識障礙。⑦研究前1 個月使用過免疫抑制劑的患者。

1.5 治療方法 觀察組給予甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，2.5mg×16 片）10mg，1 次/周，口服；雷公藤多苷（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，10mg×60 片）20mg，3 次/日，口服。對照組僅給予甲氨蝶呤，10mg，1次/周，口服，并輔以葉酸、鈣劑、胃黏膜保護(hù)劑等對癥治療。若無不適，24 周內(nèi)各藥劑量保持不變。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床及實驗室檢查指標(biāo)。①晨僵時間；②28 個壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（TJC28）；③28 個腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（SJC28）；④血沉（ESR）及C 反應(yīng)蛋白（CRP）；⑤關(guān)節(jié)滑膜厚度；⑥MMP-3 及金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）。

1.6.2 療效指標(biāo)。①DAS28 評分。②關(guān)節(jié)滑膜厚度變化。③急性時相反應(yīng)物：ESR、CRP、MMP-3。

1.6.3 不良反應(yīng)。包括胃腸道反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶升高，感染，白細(xì)胞減少等，及時了解患者臨床癥狀并每月檢測血常規(guī)、肝腎功能，記錄藥物的不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀改善情況比較 治療24周后，晨僵時間、SJC28、TJC28、DAS28 評分均有明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組間上述各臨床指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

2.2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)改善情況 治療24 周后，血沉及C 反應(yīng)蛋白均有明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組間血沉及C反應(yīng)蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后患者肌骨超聲下膝關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)滑膜增生情況比較 兩組治療前患者膝關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)滑膜厚度比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），治療后兩組患者膝關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)滑膜厚度均低于治療前，且觀察組治療后患者膝關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)滑膜厚度低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組治療前后臨床癥狀改善情況比較（）

表1 兩組治療前后臨床癥狀改善情況比較（）

注：同組治療前后相比，*P＜0.05

組別 n 時間 晨僵時間（min） SJC28（個） TJC28（個） DAS28 評分（分）對照組 32 治療前 149.34±18.84 14.60±2.96 13.35±2.00 6.02±0.25治療后 60.31±11.91* 2.79±1.17* 2.79±1.17* 3.66±0.33*觀察組 32 治療前 154.66±14.87 14.28±2.65 13.33±1.58 5.95±0.18治療后 32.03±8.49* 1.65±1.17* 1.23±0.97* 2.50±0.41*t 10.938 4.474 7.199 15.244 P＜0.00 ＜0.00 ＜0.00 ＜0.00

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)改善情況比較（）

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)改善情況比較（）

注：同組治療前后相比，*P＜0.05

組別 n 時間 ESR（mm/h） CRP（mg/L）對照組 32 治療前 60.06±8.11 38.16±5.66治療后 32.37±6.63* 15.59±3.23*觀察組 32 治療前 58.75±6.39 36.72±3.94治療后 19.00±2.78* 11.63±2.04*t 10.520 5.872 P＜0.00 ＜0.00

2.4 兩組治療前后MMP-3、TIMP-1 情況比較 兩組治療前 MMP-3、TIMP-1 比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），治療后兩組患者M(jìn)MP-3 均低于治療前，且觀察組治療后患者M(jìn)MP-3 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），觀察組及治療組TIMP-1 在治療前后變化無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。由于藥物不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)對癥處理后，不影響繼續(xù)治療。見表5。

表3 兩組治療前后患者關(guān)節(jié)滑膜厚度變化比較（mm，）

表3 兩組治療前后患者關(guān)節(jié)滑膜厚度變化比較（mm，）

注：同組治療前后相比，*P＜0.05

組別 n（對） 時間 腕關(guān)節(jié) 膝關(guān)節(jié)對照組 32 治療前 7.62±1.01 7.72±0.63治療后 3.97±0.82* 3.88±0.61*觀察組 32 治療前 7.50±1.08 7.59±0.80治療后 2.84±0.77* 2.75±0.62*t 5.660 7.309 P＜0.00 ＜0.00

3 討論

RA 以間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤，滑膜襯里細(xì)胞以及微血管增生、血管翳的形成及軟骨和骨組織的破壞為主要病理改變。大多數(shù)RA 患者因診斷不及時，錯過最佳治療時期，最終導(dǎo)致病情進(jìn)展［8］。研究發(fā)現(xiàn)，肌骨超聲可清晰顯示關(guān)節(jié)滑膜厚度、關(guān)節(jié)積液及血液流動信息，可發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)及滑膜早期病變，并可了解關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞程度，為RA 臨床早期診斷及治療效果評估提供有效依據(jù)［9］。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）

MMP-3 屬基質(zhì)金屬蛋白酶家族，是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解最重要的酶，在RA 患者關(guān)節(jié)骨、軟骨及細(xì)胞外間質(zhì)的降解中均扮演重要角色，不僅可促進(jìn)炎癥因子的大量分泌，加重RA 炎癥反應(yīng)，還可激活其他MMPs，形成級聯(lián)反應(yīng)，參與和加劇軟骨侵蝕以及血管翳形成［4，10，11］。研究表明，無論在RA 早期階段還是晚期階段，RA 活動期患者血清中MMP-3 水平均會升高，MMP-3 可作為預(yù)測RA 早期滑膜損害及骨破壞的指標(biāo)，也可作為評估病情活動及評價藥物療效的有效指標(biāo)［12］。TIMP-1是MMP-3 的特異性抑制劑，在組織體液的巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞中普遍存在，TIMP-1 主要抑制活化的MMP-3，從而對RA 滑膜血管侵襲起到抑制作用。TIMP-1 氨基酸末端的半胱氨酸殘基可與活化的MMP-3 鋅離子活化中心 1∶1 結(jié)合成 MMP-TIMP 復(fù)合物，抑制 MMP-3 的活性［4］，調(diào)節(jié) MMP-3 所致的滑膜細(xì)胞炎性浸潤及血管入侵，從而調(diào)控MMP-3 的炎癥損傷臨床結(jié)局［4，13］。

甲氨蝶呤是目前公認(rèn)的治療RA 有效的免疫抑制劑，是RA 治療的錨定藥物，可通過減弱二氫葉酸還原酶活性，抑制尿嘧啶轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶，阻止免疫細(xì)胞遺傳因子 DNA 的合成，從而抑制 RA 的進(jìn)展［14，15］。臨床研究表明，單一用藥很難達(dá)到滿意的治療效果。雷公藤多苷是我國首創(chuàng)從雷公藤根中提取的治療RA 的有效藥物，有類固醇樣效應(yīng)，而無類固醇樣副作用，具有抗炎作用及免疫抑制作用，且不影響患者體內(nèi)類固醇的分泌。其不僅能抑制免疫反應(yīng)，而且能抗炎止痛，藥效快，療效確切［14，16］，臨床應(yīng)用較普遍。

本研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷治療中老年RA 活動期患者，可顯著改善SJC28 及TJC28，血沉、C-反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)明顯下降，關(guān)節(jié)滑膜厚度和關(guān)節(jié)滑膜血流變化明顯好轉(zhuǎn)，病情活動趨于穩(wěn)定，且上述各項指標(biāo)改善優(yōu)于單用甲氨蝶呤組。兩組藥物治療前后對比血液系統(tǒng)、肝腎毒副作用及感染風(fēng)險等不良反應(yīng)未見明顯增加。由于雷公藤多苷有明顯生殖系統(tǒng)毒副作用，本研究排除育齡期病人，以中老年活動期RA為觀察對象，避免雷公藤多苷的生殖毒性。

研究結(jié)果表明，MMP-3 可作為RA 病情活動及藥物療效觀察的有效指標(biāo)，配合血沉、C 反應(yīng)蛋白、DAS28、肌骨超聲等指標(biāo)可更好評估RA 病情及藥物療效。甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷治療中老年RA 能夠發(fā)揮兩種不同藥物功效，可更好緩解關(guān)節(jié)腫痛，減輕滑膜炎癥，提高臨床療效，改善患者預(yù)后，不明顯增加中老年患者毒副作用，是治療中老年RA 一種安全有效的方案，值得臨床推廣應(yīng)用。