宮頸癌患者血清同型半胱氨酸及葉酸水平與分期的關(guān)系

劉建國 張禮婕 林秀萍 朱翠鳳，3，4*

2019 年我國癌癥報告數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌占是僅次于乳腺癌的最常見婦科惡性腫瘤。大多數(shù)患者早期并無特殊癥狀和體征，當出現(xiàn)不適而就診時往往已進展為浸潤癌，預(yù)后較差。因此，提高早期篩查水平，加強確診患者病情監(jiān)測，是延長生存、改善生活質(zhì)量的重要手段。近年來，血清同型半胱氨酸（Hcy）和葉酸水平與惡性腫瘤的關(guān)系逐漸受到學(xué)者重視［1，2］。本研究探討了這兩項指標與宮頸癌分期的相關(guān)性以及在分期評估中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報告如下：

1 臨床資料

1.1 一般資料回顧性分析整理2018 年12 月至2020年3月在南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院和北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科診治的宮頸癌患者200例（觀察組）和常規(guī)體檢的健康女性100 例（對照組）的病史信息。觀察組納入標準：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》［3］宮頸癌診斷標準，經(jīng)病理學(xué)檢查確診，未行宮頸癌治療；入組前1個月內(nèi)未服用維生素B。排除標準：既往接受過宮頸手術(shù)；合并心、肺、肝、腎等嚴重臟器功能不全；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤及嚴重生殖系統(tǒng)炎癥；妊娠期或哺乳期婦女；子宮先天畸形。對照組排除標準：既往接受過宮頸手術(shù)，入組前1 個月內(nèi)發(fā)生局部或全身感染。所有對象均知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會審核后批準（NYSZYYEC20200024）。

1.2 方法兩組對象均為空腹采集靜脈血檢測血清Hcy 和葉酸水平。Hcy 檢測采用全自動生化分析儀通過循環(huán)酶法進行。葉酸檢測采用生化免疫一體分析儀通過化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)進行。

1.3 觀察指標（1）比較觀察組和對照組血清Hcy 和葉酸水平差異；（2）比較觀察組不同宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期之間，以及不同臨床特征之間，血清Hcy 和葉酸水平的差異，以及與分期的相關(guān)性；（3）將觀察組患者分為早期組（Ⅰ期）和中晚期組（Ⅱ-Ⅳ期），評估兩項指標單獨和聯(lián)合檢測對分期的輔助評估效能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0 軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson 法，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組和對照組患者一般情況分析觀察組年齡28-76 歲，平均（45.60±5.22）歲；FIGO 分期：Ⅰ期65 例、Ⅱ期91 例、Ⅲ期27 例、Ⅳ期17 例；伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移41 例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移159 例；腫瘤直徑0.5-6.0 cm，平均（3.20±0.65）cm；腫瘤細胞分化程度：高分化63 例，中分化78 例，低分化59 例；已絕經(jīng)85 例，未絕經(jīng)115 例。對照組年齡26-75 歲，平均（46.12±6.45）歲；已絕經(jīng)44 例，未絕經(jīng)56 例。兩組對象一般情況無顯著差異（P>0.05）。

2.2 觀察組和對照組患者血清Hcy和葉酸水平比較見表1。

表1 觀察組和對照組患者血清Hcy 和葉酸水平比較

2.3 觀察組患者不同分期之間血清Hcy和葉酸水平比較見表2。

2.4 觀察組患者不同臨床特征之間血清Hcy和葉酸水平比較見表3。

表2 觀察組患者不同分期之間血清Hcy 和葉酸水平比較

表3 觀察組患者不同臨床特征之間血清Hcy 和葉酸水平比較

2.5 血清Hcy和葉酸水平與宮頸癌分期的相關(guān)性見表4。

表4 血清Hcy 和葉酸水平與宮頸癌分期的相關(guān)性

2.6 血清Hcy和葉酸水平對宮頸癌分期的診斷價值見表5、圖1。

表5 血清Hcy 和葉酸水平對宮頸癌分期的診斷價值

3 討 論

血清Hcy 水平的高低是人體葉酸代謝狀態(tài)的重要標志［4］。健康人體內(nèi)Hcy 合成與代謝維持動態(tài)平衡，如果這一狀態(tài)被打破，如葉酸攝入不足導(dǎo)致體內(nèi)N5-甲基四氫葉酸含量下降時，則可影響蛋氨酸循環(huán)代謝，使Hcy 在體內(nèi)堆積。腫瘤細胞分裂增殖速度顯著加快，這一高代謝狀態(tài)需要更多的葉酸、維生素B12 等物質(zhì)來保證其營養(yǎng)供應(yīng)，因此腫瘤患者體內(nèi)存在葉酸、維生素B12 相對不足，血清Hcy 升高的情況；另一方面，血清Hcy 升高引起的細胞毒性易誘發(fā)基因突變，導(dǎo)致細胞異常增殖而誘發(fā)癌癥［5-6］。

圖1 血清Hcy 和葉酸評估宮頸癌分期的ROC 曲線圖

研究顯示［7］，血清Hcy 水平升高是宮頸癌發(fā)生的危險因素，本研究中，血清Hcy 水平與分期呈正相關(guān)，而血清葉酸水平與分期呈負相關(guān)。Hcy 中的硫內(nèi)酯可使腫瘤細胞的增殖速度加快，從而加快組織癌變，而葉酸水平降低，可導(dǎo)致體內(nèi)細胞DNA出現(xiàn)異常甲基化，影響DNA 合成和修復(fù)過程，破壞基因完整性和穩(wěn)定性。雖然惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展受多種因素的綜合影響，不能以單一因素作為判斷病情演變的指標，但本研究中，宮頸癌病變程度越嚴重，血清Hcy 水平越高，葉酸水平越低，提示這兩項指標有望作為病情輔助診斷以及預(yù)后評估的參考指標。本研究結(jié)果還顯示，已絕經(jīng)、腫瘤分化程度高以及伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者血清Hcy 水平相對較高，葉酸水平較低，其中不同年齡段之間葉酸水平變化不顯著，但年齡大者Hcy 水平相對較高，在臨床篩查和診斷時可聯(lián)合這些臨床特征綜合分析。

在輔助診斷效能方面，本研究中，這兩項指標單獨檢測可提高靈敏度，兩項聯(lián)合可提高特異度，但是聯(lián)合檢測的AUC 最大，說明在條件允許的情況下，臨床可采用聯(lián)合檢測來提高分期的輔助評估效能。當血清Hcy 水平高于18.45 μmol/L 和/或葉酸水平低于28.25 nmol/L 時，預(yù)示可能已達到浸潤癌時期，此時需加以重視，行進一步診斷。

綜上所述，血清Hcy、葉酸水平與宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，兩項指標聯(lián)合檢測可提高宮頸癌分期的輔助評估效能，可作為輔助臨床分期及評估預(yù)后及復(fù)發(fā)的生物學(xué)指標。下一步將就這兩項指標在宮頸癌療效和預(yù)后判斷中的應(yīng)用價值進行探討，以期提高早期篩查、療效和預(yù)后判斷的準確性。