長期口服抗血小板藥物合并急性硬膜下血腫的臨床分析

張永明 趙鵬程 武孝剛 黃振山 許少年 馬濤

近年來，由于抗血小板藥物如阿司匹林、氯吡格雷等在心腦血管疾病中的廣泛應用，出現(xiàn)大量需長期口服抗血小板治療的患者，此類患者合并多臟器出血的風險較高[1]。若長期口服抗血小板藥物的患者發(fā)生了腦外傷，尤其是重型顱腦損傷（severe trauma brain injury，sTBI），是否會對顱腦損傷手術(shù)及預后產(chǎn)生影響，目前尚未形成共識。而急性硬膜下血腫（acute subdural hematoma，ASDH）為sTBI 的常見類型，占創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫的40%左右[2,3]。本文回顧性分析解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院神經(jīng)外科自2018 年1 月至12 月收治的67 例外傷性ASDH患者的病例資料，旨在研究長期口服抗血小板藥物對外傷性ASDH 患者的影響及治療策略，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

本組67 例ASDH 患者中，男性36 例，女性31例；年齡范圍35～78 歲，年齡（58.5±4.9）歲；基礎疾?。焊哐獕翰?4 例，糖尿病17 例，頸動脈狹窄10例，冠心病18 例，腦供血不足9 例，腦梗死10 例。受傷原因：交通事故傷28 例、自行摔傷17 例、高處墜落傷12 例、打擊傷6 例，其他4 例。術(shù)前患者GCS 評分為3～9 分，平均7.3 分。其中口服阿司匹林（拜阿司匹林0.1 g，口服，1 次/d）20 例，為單抗組；口服阿司匹林+氯吡格雷（拜阿司匹林0.1 g，口服，1次/d；氯吡格雷75 mg，口服，1 次/d）12 例，為雙抗組；服用抗血小板藥物均在3 個月以上。未服用抗血小板藥物者35 例，為對照組。3 組患者的性別、年齡、血腫量、術(shù)前GCS 評分等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。本研究已通過醫(yī)院臨床醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標準：（1）明確外傷史，且受傷至入院時間＜24 h；（2）CT 示存在ASDH；（3）需急診行手術(shù)治療。排除標準：（1）合并明顯硬膜外血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦挫裂傷等；（2）合并嚴重心腦血管或行血管介入治療；（3）其他嚴重實質(zhì)性臟器疾病或其他嚴重并發(fā)癥；（4）隨訪6 個月內(nèi)死亡。

表1 3 組患者的一般資料比較（）

表1 3 組患者的一般資料比較（）

二、手術(shù)方法

所有患者均行術(shù)前常規(guī)準備及檢查，治療上給予維持生命體征平穩(wěn)、保持呼吸道通暢、脫水、止血及腦功能保護等綜合治療，而服藥組所有患者停用抗血小板藥物，并根據(jù)凝血功能狀況，采取以下逆轉(zhuǎn)抗凝或其他積極治療[4]：（1）輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合；（2）積極申請血小板，爭取圍手術(shù)期內(nèi)給予血小板治療；（3）充分備血，以防術(shù)中失血過多，甚至出現(xiàn)術(shù)中低血壓表現(xiàn)，加重損傷，影響預后。

所有手術(shù)均在全麻下進行，常規(guī)采用額顳弧形手術(shù)切口，手術(shù)遵循控制性減壓方式，首先在標記的顳部耳前切口線上切開頭皮2 cm 行顱骨鉆孔，打開硬腦膜后緩慢釋放液態(tài)血腫，待顱內(nèi)壓力部分釋放后，再切開剩余皮膚。常規(guī)開顱，取下骨瓣后，間斷切開多處硬膜，每處約2 cm，放出并清除部分硬膜下血腫，而后再翻開硬膜，生理鹽水反復沖洗硬膜下腔，徹底清除血腫，活動性出血點予以止血。充分止血后，采用人工硬膜行硬膜修補減張縫合，留置硬膜外引流管，另做皮膚造口引出。有條件積極使用顱內(nèi)壓監(jiān)測，其對病情監(jiān)測優(yōu)于頭顱CT 復查。視顱內(nèi)壓力情況以及病情特點，決定是否行去顱骨骨瓣減壓術(shù)。術(shù)中記錄手術(shù)過程中出血量。

三、術(shù)后處理

術(shù)后密切觀察體溫、血壓、脈搏、呼吸及瞳孔等生命體征變化，常規(guī)行頭顱CT 復查，一般比普通患者頻繁，包括術(shù)后立即、術(shù)后6、12、24 及72 h 等，若臨床有癥狀隨時復查。若出現(xiàn)顱內(nèi)再出血，動態(tài)觀察并根據(jù)病情考慮是否需二次手術(shù)。術(shù)后常規(guī)定期復查凝血狀況，并根據(jù)凝血結(jié)果盡可能補充新鮮血漿、凝血酶原復合物及血小板等。常規(guī)使用彈力襪或氣壓治療等防止深靜脈血栓形成。及時請相關(guān)科室會診，積極防治原發(fā)疾病并指導用藥，若術(shù)后顱內(nèi)病情平穩(wěn)及凝血功能指標正常，盡早啟動抗凝抗血小板治療。

四、觀察指標及評分標準

（1）凝血功能檢查：主要包括手術(shù)前后血小板計數(shù)（blood platelet，PLT）、出血時間（bleeding time，BT）、部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT） 及凝血酶原國際標準化比值（international normalized ratio，INR）等；（2）術(shù)中出血量；（3）術(shù)后硬膜外引流總量；（4）術(shù)后再出血（血腫增加超過10%）及二次手術(shù)發(fā)生率；（5）隨訪6 個月，對比各組患者GOS 評分及改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRs）評分。mRs 分級法評分[5]：0 級，完全沒有癥狀；1 級，盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經(jīng)常從事的職責和活動；2 級（輕度殘障），不能完成所有以前能從事的活動，但能處理個人事務而不需幫助；3 級（中度殘障），需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助；4 級（重度殘障），離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要；5 級（嚴重殘障），臥床不起、大小便失禁、需持續(xù)護理和照顧；6級，死亡。其中0～3 級為恢復良好，4～6 級為恢復不良。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSS22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料（凝血功能指標、術(shù)中出血、硬膜外引流量及GOS 評分）均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（）表示，3組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK 法；計數(shù)資料（術(shù)后再出血率、二次手術(shù)率以及mRs 分級評分恢復良好率）以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、3 組患者的圍手術(shù)期凝血指標比較

與對照組相比，單抗組、雙抗組的術(shù)前BT、APTT均顯著延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但3 組間的PLT、INR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。單抗組與雙抗組各凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳細信息見表2。

二、3 組患者術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

單抗組與雙抗組的術(shù)中出血量、術(shù)后硬膜外引流總量、術(shù)后再出血以及二次手術(shù)率等均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。雙抗組的術(shù)中出血量、硬膜外引流總量及二次手術(shù)率均明顯高于單抗組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳細信息見表3。

表2 3 組患者的圍手術(shù)期凝血指標比較（）

與對照組比較，aP＜0.05；PLT：血小板計數(shù)；APTT：部分凝血活酶時間；INR：凝血酶原國際標準化比值；BT：出血時間

表3 3 組患者術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

三、3 組患者術(shù)后6 個月的預后結(jié)果比較

術(shù)后隨訪6 個月以上，單抗組與雙抗組的GOS評分及mRs 分級評分恢復良好率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。單抗組與雙抗組的GOS評分及mRs 分級評分恢復良好率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳細信息見表4。

表4 3 組患者術(shù)后6 個月預后結(jié)果比較

四、典型病例

男性，78 歲，因“頭部外傷伴昏迷2 h”入院。既往冠心病史，口服阿司匹林和氯吡格雷3 年以上。術(shù)前GCS 6 分，淺昏迷，頭顱CT 示右額顳頂硬膜下血腫，中線結(jié)構(gòu)向左側(cè)移位，腦室系統(tǒng)受壓明顯 （圖1A）。急診行右額顳開顱血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后復查頭顱CT 示硬膜下血腫清除滿意（圖1B）。24 h 后再次出血，再次行手術(shù)清除血腫（圖1C）。術(shù)后恢復好，1 個月后轉(zhuǎn)康復科治療（圖1D）。隨訪6個月，mRs 評分1 級，生活基本自理。

圖1 抗血小板合并急性硬膜下血腫患者急診手術(shù)及二次出血術(shù)前術(shù)后CT 圖

討論

隨著口服抗血小板藥物在心腦血管疾病中普遍使用，長期使用口服抗血小板物的不良反應和弊端也越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)長期口服抗血小板藥物患者的腦出血幾率比一般患者高8～10 倍，且多數(shù)存在致殘[6,7]。sTBI 是一種高死亡率和致殘率的常見神經(jīng)外科急重癥，急診開顱手術(shù)與其他部位的手術(shù)相比止血困難，若合并口服抗血小板藥物，腦出血的風險會明顯增大。由于此類顱腦損傷的臨床特點復雜多樣且預后不一，目前尚未有臨床統(tǒng)一的治療共識。本文通過研究長期口服抗血小板藥物合并ASDH 患者的臨床資料，旨在探討抗血小板藥物對腦外傷的影響及臨床治療策略。

本研究結(jié)果顯示，長期口服阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物顯著增加了術(shù)前BT，延長了APTT等，但PLT、INR 差異無統(tǒng)計學意義。雙抗組與單抗組相比，雖然BT、APTT 等均有所延長，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量較小有關(guān)。眾所周知，阿司匹林主要通過抑制血小板環(huán)氧酶、降低血栓素A2、加快前列腺素合成來抑制血小板凝集。氯吡格雷主要通過抑制血小板二磷酸腺苷受體，最終均達到抗血小板凝集與抗血栓形成的治療目的。兩種抗血小板藥物對血小板并沒有破壞作用，因此對PLT 影響不大，只是導致血小板功能下降，而APTT、INR 等雖因不同機制直接或間接受到抗血小板藥物作用而有所異常，但其本質(zhì)上反映的是凝血因子和凝血途徑的情況，與血小板功能無直接相關(guān)，也不能直接反映患者的實際凝血狀況。因此對于抗血小板藥物患者凝血功能監(jiān)測，最簡單、最有意義的指標是BT 和APTT。有研究也推薦術(shù)前應用血栓彈力圖測量凝血功能各項參數(shù)，更能全面評估血小板-纖維蛋白原凝塊強度，為手術(shù)提供更安全保障[8]。

本研究結(jié)果還顯示長期口服抗血小板藥物合并ASDH 患者術(shù)中出血量顯著多于對照組患者，且術(shù)后硬膜外引流量、術(shù)后再出血以及二次手術(shù)發(fā)生率均明顯提高。此結(jié)果與之前相關(guān)研究結(jié)果基本相符，可能是因為顱腦損傷，腦組織表面橋靜脈或微血管一旦發(fā)生挫傷破裂，則容易出血，且出血后不易凝固，因此此類患者往往在外傷初期很快形成ASDH[4,9,10]。術(shù)中清除ASDH 后，對于出血部位需慎重對待，必須在直視下電凝確切止血，簡單的壓迫或依靠止血材料往往不可靠，筆者提倡在顯微鏡下精準止血，必須生理鹽水反復沖洗、多次觀察，以確認止血效果。此類患者術(shù)中止血相對困難，手術(shù)時間一般比正常腦外傷患者明顯延長，而且許多研究結(jié)果表明術(shù)后仍有高達50%的患者出現(xiàn)再出血[11-13]。本研究結(jié)果也顯示單抗組術(shù)后再出血率達40%，雙抗組再出血率則高于50%，且部分患者需要二次手術(shù)再次清除血腫。

從研究結(jié)果可知，對于應用抗血小板藥物合并顱腦外傷的患者而言，全身凝血功能異常是影響手術(shù)預后的重要因素，也是指導術(shù)后診療的重要指標。相關(guān)診療指南建議，對于口服抗凝藥患者，顱腦手術(shù)應停用抗凝藥物1～2 周后進行，但顱腦損傷手術(shù)一般為急診手術(shù)，往往來不及停用，且難以快速糾正凝血異常，減少術(shù)中出血量及控制術(shù)后再出血發(fā)生率就需要進行多方面考慮[14,15]。通過長期臨床實踐總結(jié)，筆者認為對于此類患者，若其無明顯的中線移位或腦疝發(fā)生，不宜進行急診手術(shù)，應先服從“停藥等待、積極逆凝”的原則，待BT、APTT 等指標基本或接近正常后視情況決定手術(shù)；若已出現(xiàn)腦疝表現(xiàn)，則需急診手術(shù)，圍手術(shù)期的管理則非常重要，需注意以下幾點：（1）申請血小板，爭取圍手術(shù)期內(nèi)給予血小板治療（往往難以得到），同時輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合，充分備血，備血量建議為其他手術(shù)的2倍以上；（2）根據(jù)出血量及出血部位選擇適當切口，盡可能減小手術(shù)創(chuàng)面，盡量減少神經(jīng)血管損傷，術(shù)中止血徹底，盡量在顯微鏡下完成止血工作；（3）術(shù)后CT 復查應相對頻繁，常規(guī)在術(shù)后即刻和6、12、24、72 h均復查頭顱CT，若臨床病情變化，則需隨時復查，有可能較早發(fā)現(xiàn)術(shù)后再出血；（4）推薦積極顱內(nèi)壓持續(xù)監(jiān)測，對病情變化的監(jiān)測優(yōu)于頭顱CT 的復查；（5）高度重視原發(fā)缺血性疾病的預防，請心內(nèi)科及血液科等相關(guān)科室及時會診，如果術(shù)后頭顱CT 提示顱內(nèi)病情平穩(wěn)，且術(shù)后凝血功能指標正常，則術(shù)后1 周可以給予皮下注射小劑量的低分子肝素（2500 IU/d）。

綜上所述，長期服用抗血小板藥物合并顱腦外傷手術(shù)治療的關(guān)鍵在于對患者凝血狀態(tài)的把控。一方面，抗血小板治療本身會加重顱內(nèi)出血的風險，另一方面受傷前由于潛在的血栓風險服用抗血小板藥物，創(chuàng)傷后停用抗血小板藥，甚至采取逆轉(zhuǎn)抗凝的措施，有可能加重血栓形成的風險。如何權(quán)衡兩方面的風險，如何根據(jù)病情特點采取不同的措施，從而達到改善疾病預后的目的，目前尚缺乏相關(guān)共識和推薦，值得進一步研究和探討。

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