多模態(tài)影像學技術在脊髓損傷診療中的應用

張鑫 謝佳芯 封亞平

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是脊柱損傷最嚴重的并發(fā)癥，往往損傷節(jié)段以下肢體，導致嚴重的功能障礙。針對SCI 的預防、治療和康復已成為當今醫(yī)學界的重要課題之一。目前有關SCI 評價和治療效果驗證主要依靠臨床的主觀判斷，缺乏客觀的影像學標準。傳統(tǒng)單模態(tài)的影像學檢查包括MRI、CT、超聲（ultrasonography，US）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron-emission tomography，PET）等，對脊髓進行成像的技術都有其顯著的局限性，如：常規(guī)MRI 對SCI 無法進行定量分析，對顯微結(jié)構(gòu)變化無法了解，掃描時長過長；CT 軟組織分辨率低、容易受呼吸運動影響、輻射量大；US 受氣體和骨骼阻礙穿透性差；PET 價格昂貴，無法進行解剖成像[1-4]。多模態(tài)影像學方法的出現(xiàn)改善了單模態(tài)影像學技術的局限性，綜合了各單模態(tài)技術的突出優(yōu)點，提高了圖像質(zhì)量、空間分辨率和探測靈敏度。本文將從各單模態(tài) （MRI 及其衍生技術、CT、US、PET 等）在SCI 中的應用入手，探討目前對SCI 診斷及治療效果驗證的可行多模態(tài)影像學技術。

一、多模態(tài)的定義

多模態(tài)是一種結(jié)合使用兩種及以上的單模態(tài)形式獲得的數(shù)據(jù)集成的方法，與使用單模態(tài)神經(jīng)成像所獲得的結(jié)果相比，其所產(chǎn)生的信息更加豐富、一致、可靠。與Roebroeck[5]從狹義和廣義兩個方面定義多模態(tài)：狹義的多模態(tài)是指從不同工具獲得的數(shù)據(jù)組合（單獨記錄的模式），組合可以在分別分析或聯(lián)合分析的模態(tài)之間進行；廣義的多模態(tài)指使用同一物理儀器記錄（同時記錄）的數(shù)據(jù)的組合。Calhoun與Sui[6]按數(shù)據(jù)合并的方式將多模態(tài)分為以下3 類：（1）視覺檢查：單模態(tài)分析結(jié)果分別可視化；（2）數(shù)據(jù)整合：將每種單模態(tài)技術獲得的數(shù)據(jù)分別進行分析，然后進行疊加，以防止不同類型的數(shù)據(jù)之間發(fā)生任何相互作用；（3）數(shù)據(jù)融合：一個模態(tài)約束另一種模態(tài)（不對稱數(shù)據(jù)融合），或者對所有模態(tài)進行聯(lián)合分析（對稱數(shù)據(jù)融合）。3 種方法數(shù)據(jù)融合得到的結(jié)果最具有參考意義。

二、MRI 及其相關技術

（一）常規(guī)MRI

組織間馳豫時間差別是MRI 的基礎。常規(guī)MRI 技術，如T1WI 或T2WI 成像，提供了關于SCI 的病因、損傷程度、范圍、保留組織橋的寬度和脊髓壓迫程度等宏觀結(jié)構(gòu)信息，并可識別椎間盤和韌帶損傷以及是否存在水腫和出血[7-10]。對于局灶性損傷部位，一旦水腫和出血跡象得到解決，多數(shù)SCI患者在傷后1 個月內(nèi)會出現(xiàn)創(chuàng)傷后囊腫，SCI 后3 周左右，MRI T2WI 掃描中矢狀面上可看到位于囊腫背側(cè)和/或腹側(cè)的組織橋；SCI 后1 年，局灶性損傷部位的范圍保持穩(wěn)定，組織橋持續(xù)存在[7,8,11]。此外，軸位T2WI 圖像能夠測量灰質(zhì)和白質(zhì)的橫截面積和形狀，從而提供組織萎縮的定量指標[12]。在亞急性創(chuàng)傷性脊髓損傷（traumatic spinal cord injury，tSCI）患者中（創(chuàng)傷后＜2 個月），頸髓2～3（SCI 部位上方）的橫截面積在損傷后的2 年內(nèi)逐漸減小，直到比急性期小14%。在慢性tSCI患者中（創(chuàng)傷后5 年以上），這種下降可以達到30%?；谔荻然夭ǖ腡2WI 序列提供了脊髓白質(zhì)和灰質(zhì)的對比度，因此可以用于評估局灶性損傷部位以外發(fā)生的組織特異性變化[13-15]。一項慢性tSCI 患者的組織特異性分析表明，灰質(zhì)和白質(zhì)都在病變上方發(fā)生了萎縮，灰質(zhì)萎縮程度高于白質(zhì)（分別為-30.0%和-16.9%）[15]。在損傷部位下方甚至到腰膨大，也可觀察到白質(zhì)、灰質(zhì)萎縮[16]。因此，MRI 在SCI 的診斷工作中提供了基本的指導，為外科干預提供了參考[17,18]。

盡管傳統(tǒng)的MRI 技術可以捕捉灰質(zhì)和白質(zhì)的形態(tài)變化，但其為非特異性的，不能揭示潛在的顯微結(jié)構(gòu)變化（如髓鞘完整性和鐵含量的變化可能表明神經(jīng)變性和代償過程），也無法量化SCI 的程度。

（二）彌散張量成像

許多復雜的定量MRI 技術已被應用于脊髓，并有可能為脊髓病理學提供敏感和特異的標志物。這些定量MRI 方法處于不同的發(fā)展階段，但彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是常規(guī)臨床治療中最常用的方法[19]。DTI 利用水分子在生物組織中的自彌散來形成組織微觀結(jié)構(gòu)的對比。DTI 指標與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)密切相關，細胞骨架蛋白、軸突膜、髓鞘等細胞和亞細胞結(jié)構(gòu)是水分子擴散的物理屏障。白質(zhì)中這些屏障的縱向組織使水分子以與軸突纖維主要平行而不是垂直的方向擴散。軸突膜是增加各向異性和降低徑向擴散率的最大因素，但髓鞘和細胞骨架蛋白（神經(jīng)絲和微管）也在一定程度上影響這些參數(shù)。因此，軸突損傷和脫髓鞘都有增加徑向擴散率和降低部分各向異性的趨勢。軸向擴散率似乎更具體地與軸突完整性相關，而平均擴散率與軸突和髓鞘完整性有復雜多變的關系。DTI 提供的微觀結(jié)構(gòu)信息有望補充現(xiàn)有的評估方法，并有可能用于監(jiān)測疾病進展和評估治療效果[20]。此外，脊髓DTI 可能有助于早期發(fā)現(xiàn)和干預，因為顯微結(jié)構(gòu)的變化可能先于萎縮[21]。

雖然對SCI 的病理生理學的認識在過去的20 年里已有所提高，但對于SCI 后繼發(fā)性退行性變的發(fā)展和進展，以及損傷后發(fā)生的重組過程，仍然知之甚少[22,23]。此外，包括抗Nogo 抗體治療在內(nèi)的多個新的SCI 治療干預措施現(xiàn)已進入一期和二期臨床試驗，其中安全性和有效性的評估需要有效的標志物[24]。雖然利用DTI 對SCI 進行成像引起了人們極大的興趣，但目前大多數(shù)的研究都是為了更好地了解脊髓和大腦的進行性微結(jié)構(gòu)損傷，或者識別與臨床恢復相關的預測性成像標志物。由于大多數(shù)tSCI 患者接受早期手術治療，包括插入金屬植入物，繼而產(chǎn)生MRI 偽影，包括圖像失真、信號丟失和不完全脂肪抑制，因此DTI 對損傷部位的可及性受到限制[25]。盡管有減少這些缺陷的策略，包括視角傾斜、金屬人工制品校正的切片編碼 （slice-encoding for metal artefact correction，SEMAC）、雙源平行射頻的SEMAC 和壓縮傳感多光譜成像技術，但這些策略尚未應用于彌散MRI[26]。因此，大多數(shù)DTI 研究都集中在tSCI 的急性期，影像學檢查是在患者手術前進行的。

（三）功能磁共振成像

脊髓的功能信息可以從血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent，BOLD）功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）或灌注MRI 技術中獲得。灌注MRI 測量局部血流量，BOLD-fMRI 測量血流變化引起的局部磁場擾動。因此，這兩種技術都利用了神經(jīng)元活動通過神經(jīng)血管耦合觸發(fā)局部血流量增加這一事實提供了對神經(jīng)元活動的間接測量，也利用了增加抗磁性氧合血紅蛋白相對于順磁脫氧血紅蛋白的濃度而改變了血液的磁特性。少數(shù)對SCI 患者進行的脊髓fMRI研究已經(jīng)證明，BOLD-fMRI 能夠檢測到發(fā)生在損傷水平以下的神經(jīng)元活動對運動或感覺刺激的反應[27]。在一項研究中，對頸、胸部tSCI 患者的脊髓進行了BOLD-fMRI，對患者腰4 神經(jīng)支配的腿部皮膚感覺區(qū)進行熱刺激，即使患者沒有感覺到刺激，也可以觀察到損傷的下端（腰髓）的神經(jīng)元活動[28]。在另一項fMRI 研究中，當慢性不完全性SCI 患者在正常感覺的皮膚處受到高于其損傷水平的刺激時，相對于對照組，脊髓fMRI 對熱刺激的反應增強[29]。

與BOLD-fMRI 類似，脊髓磁共振灌注研究在技術上具有挑戰(zhàn)性。在一項研究中，基于釓注射的灌注MRI 被用來研究退行性SCI 患者的脊髓[30]。脊髓受壓程度越高，神經(jīng)功能越差，相對脊髓血容量較低（表示缺血），相對氧提取分數(shù)較高（表示缺氧），支持壓迫導致缺血和缺氧的假設。

（四）磁化轉(zhuǎn)移和髓鞘水分數(shù)成像

磁化轉(zhuǎn)移（magnetization transfer，MT）成像和髓鞘水分數(shù)（myelin water fraction，MWF） 成像提供了比DTI 更直接的髓鞘測量。MT 成像為髓磷脂的敏感但非特異的測量指標，而MWF 成像依賴于多指數(shù)T2 實驗來測量髓鞘水分數(shù)，即髓鞘相關的水信號與總水信號的比率。一項使用MTI 的研究發(fā)現(xiàn)，SCI 患者C2～C3 水平的磁化轉(zhuǎn)移率比健康對照組低，這表明大分子含量較低，可能是由于脫髓鞘所致[31]。

（五）磁共振波譜成像

磁共振波譜成像通過測量脊髓中分子的絕對或相對濃度來提供化學和生物物理信息。脊髓中的主要靶分子包括N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、膽堿、肌酸、肌醇和谷氨酸。代謝產(chǎn)物濃度的變化可能提示SCI 發(fā)生了病理生理過程。例如，作為神經(jīng)元完整性標志的NAA 的下降可能反映了神經(jīng)退化；作為反應性膠質(zhì)增生的標志的肌醇增加表明神經(jīng)炎癥；而作為細胞膜和髓鞘周轉(zhuǎn)標志的膽堿的下降則表明脫髓鞘和神經(jīng)退化。在一項研究中，tSCI 患者在C2～C3 水平（損傷以上）的脊髓中NAA/肌醇和膽堿/肌醇的比率低于健康對照組，這可能反映了神經(jīng)變性、脫髓鞘、反應性膠質(zhì)的存在[32]。

三、CT

tSCI 往往伴有不同程度的脊柱骨折，而CT 對骨折的診斷又極為重要。脊柱損傷后盡快分析其穩(wěn)定性并對癥處理，對患者預后具有重要意義。臨床上，CT 診斷脊柱損傷，若滿足以下條件，便可診斷為不穩(wěn)定性骨折：骨性椎管狹窄且變形；骨折脫位或（和）嚴重畸形；骨折累及至中后柱或者三柱；安全帶型骨折[33]。螺旋CT 診斷脊柱創(chuàng)傷，可清晰顯示椎體骨折細節(jié)，尤其是椎體后部及附件，而且分辨率高，可輔助醫(yī)師觀察周圍鄰近組織解剖結(jié)構(gòu)，如脊髓、椎間盤、椎管內(nèi)血腫等，另外，螺旋CT 經(jīng)三維圖像后處理，可直觀、立體展現(xiàn)脊柱與附件骨折、脫位的范圍、程度、具體位置，分析其與周圍器官的關系，指導臨床醫(yī)師制定治療方案。螺旋CT 三維成像技術在腰椎和頸椎等的損傷部位，都可多角度重建平面，不會受到患者損傷角度的限制，且其掃描速度快，無需搬動患者，取仰臥位，安全性高[34]。

徐明奎等[35]利用CT 引導下脊髓射頻熱凝術治療SCI 繼發(fā)性神經(jīng)病理性疼痛。CT 引導下脊髓射頻熱凝術具有精準定位、準確毀損、快速鎮(zhèn)痛等優(yōu)點，且該術式還具有微創(chuàng)性、并發(fā)癥少、安全性好等特點，在價格上也較易被患者所接受。朱旻宇等[36]應用能譜CT 技術對頸髓損傷患者進行術前術后脊髓前動脈（anterior spinal artery，ASA）造影，并對碘含量進行定量分析，評價ASA 血流量的改善與神經(jīng)功能恢復之間的相關性。結(jié)果顯示，能譜CT ASA 造影安全可行，成像滿意，可定量評價ASA 血流量的改善程度；ASA 血流改善程度與神經(jīng)功能恢復程度之間存在線性正相關，術后早期的ASA 血流改善程度或可作為預判患者神經(jīng)功能恢復的參考指標之一。在一項使用多層螺旋CT 評價脊髓造影后屈曲和伸展狀態(tài)下動態(tài)因素對頸椎后縱韌帶骨化患者脊髓的影響的研究中表明，在每個狹窄椎間盤節(jié)段，脊髓在伸展時的壓縮程度大于在屈曲時的壓縮程度；然而，在后凸畸形組中，脊髓在屈曲時的壓縮程度略大于伸展時的壓縮程度[37]。

隨著計算機輔助技術的發(fā)展，圖像導航作為一種最新的手術方法被應用到脊柱手術中。一些研究表明，與沒有導航系統(tǒng)的手術相比，有導航系統(tǒng)的手術可以獲得更高的椎弓根螺釘放置的準確性和更低的神經(jīng)血管損傷風險[38]?；谟嬎銠C斷層掃描的導航系統(tǒng)涉及術前數(shù)據(jù)集采集，術前對目標椎體進行CT 掃描，并將數(shù)據(jù)傳輸?shù)綄Ш较到y(tǒng)。手術配對和配準后，術前解剖信息用于輔助椎弓根螺釘植入。Tian 和Xu[39]發(fā)現(xiàn)，在7533 枚腰椎椎弓根螺釘上，基于CT 的導航系統(tǒng)的中位定位準確率（90.7%）高于基于2D 透視的導航系統(tǒng)（85.5%）?；贑T 的導航系統(tǒng)提供軸位、冠狀位和矢狀位圖像，減少了對術中成像的依賴，減少了術中電離輻射的使用。一些研究報道，基于CT 的導航系統(tǒng)可能比傳統(tǒng)的非導航技術提供更高的椎弓根螺釘放置精度[40]。但與其他導航系統(tǒng)相比，也存在學習難度，手術準備過多，術中配準復雜等缺點。此外，CT 導航的主要局限性是患者體位與術前CT 掃描（術前仰臥位，術中俯臥位）的變化導致潛在的導航不準確。

四、超聲

US 主要應用于SCI 后的并發(fā)癥中。US 在SCI 后的異位骨化早期診斷中的作用已在臨床實踐中得到很好的證實[41]。US 引導下苯酚股神經(jīng)阻滯是SCI 患者減少痙攣、改善功能的一種值得考慮的選擇。US 引導可以防止血管損傷并減少總經(jīng)過時間，因為US 可以可視化血管結(jié)構(gòu)和神經(jīng)[42]。US 還可用于評估注射劑的彌散情況。Lee 與Lee[43]在US 引導下用利多卡因或苯酚對包括坐骨神經(jīng)、脛骨神經(jīng)、尺神經(jīng)和肌皮神經(jīng)在內(nèi)的53 條神經(jīng)進行阻滯以治療痙攣，并報告注射后痙攣立即減少。另外US 成像已被證明在各種條件下的外周神經(jīng)的評估中是有用的，Tiftik 等[44]使用US 成像評估SCI 受試者的坐骨神經(jīng)，還試圖找出坐骨神經(jīng)測量是否與這些受試者的臨床和電生理結(jié)果有關。結(jié)果表明，SCI 組坐骨神經(jīng)橫截面面積值較小。

五、正電子發(fā)射體層成像

PET 原理是把具有正電子發(fā)射的同位素標記藥物（顯像劑）注入人體內(nèi)，根據(jù)人體不同部位吸收標記化合物能力的不同，同位素在人體內(nèi)各部位的濃聚程度不同，湮滅反應產(chǎn)生光子的強度也不同。經(jīng)過計算機系統(tǒng)對上述信息進行采集、存儲、運算、數(shù)/模轉(zhuǎn)換和影像重建，凡代謝率高的組織或病變，在PET 上呈現(xiàn)明亮的高代謝亮信號，凡代謝率低的組織或病變在PET 上呈現(xiàn)出低代謝暗信號。

SCI 導致神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞活性的急劇降低，軸索完整性的破壞，膠質(zhì)細胞活性和炎癥的持續(xù)增加，所有這些都可以影響局部代謝和葡萄糖的利用。到目前為止，對損傷脊髓中葡萄糖攝取和利用的了解還很有限。一項研究利用PET確定SCI 后的急性和亞急性葡萄糖攝取模式的研究表明，中度SCI 導致急性葡萄糖攝取抑制，隨后葡萄糖攝取增加[45]。慢性脊髓型頸椎病患者的氧葡萄糖攝取率降低[46]。Yoon 等[47]利用PET 研究經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS)治療SCI 后神經(jīng)性疼痛的機制，研究顯示與假性治療組相比，tDCS 治療后延髓代謝增加，左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)代謝降低。此外，在tDCS 后，觀察到膝下扣帶回前皮質(zhì)和島葉的代謝增加。提示使用tDCS 陽極刺激運動皮質(zhì)可以調(diào)節(jié)疼痛的情緒和認知成分，并使對疼痛和疼痛相關信息的過度關注正?；?。

六、多模態(tài)影像學技術

多模態(tài)影像學技術是通過聯(lián)合多種成像技術、融合不同模態(tài)圖像的信息，以同時獲得機體多方面信息，從而使信息互補與交叉驗證成為可能。該影像技術綜合各單模態(tài)技術的優(yōu)勢，提高了圖像質(zhì)量、空間分辨率和探測靈敏度，常見的多模態(tài)影像融合有MRI 與fMRI，MRI 與US，PET、CT 與MRI 等。

（一）MRI 和fMRI

一項基于多模態(tài)MR 成像（MRI 和fMRI）關于tSCI 對于視覺相關腦結(jié)構(gòu)和功能區(qū)改變的研究顯示，與健康對照組相比，不完全性頸SCI 患者左側(cè)海馬及海馬旁回、右側(cè)額上回和額中回灰質(zhì)明顯萎縮，左側(cè)眶額葉皮質(zhì)中代表神經(jīng)活動的低頻波動幅度分數(shù)也明顯降低，證明不完全性頸SCI 不僅能引起視覺相關腦區(qū)的結(jié)構(gòu)改變，而且還能導致視覺相關的腦功能改變，從而揭示視覺反饋訓練在SCI 患者運動功能康復中作用的可能機制[48]。

（二）MRI 與US

在神經(jīng)病學和重癥監(jiān)護醫(yī)學中，對比增強經(jīng)顱多普勒超聲已被確定為評估腦循環(huán)的可靠工具，例如勾勒血管狹窄和閉塞，以及最終診斷腦死亡[49,50]。MRI-US 雙模態(tài)成像通過US特殊造影劑相結(jié)合，并通過對造影劑堆積的掃描了解物質(zhì)在顱腦及脊髓中的代謝特點，也突出了造影劑可打開并通過血腦屏障輸送藥物的能力[51]。Kubelick 和Emelianov[52]開發(fā)了一種US、光聲（photoacoustic，PA）和MRI 成像方法，并添加了普魯士藍納米立方體來指導術中干細胞注射和監(jiān)測術后脊髓內(nèi)的干細胞治療。該成像方法有如下幾個特點：（1）低干細胞濃度的檢測；（2）干細胞輸送的實時針頭引導和反饋；（3）US/PA/MR 圖像之間的良好一致性。這些好處涉及內(nèi)部和術后環(huán)境，以支持該成像工具的未來發(fā)展[52]。

（三）PET、CT 與MRI

PET 的主要缺陷是缺乏空間分辨率，這可以通過與形態(tài)學成像設備(如CT 和MRI)相結(jié)合來彌補[53]。CT 和MRI 提供高度的空間分辨率，非常適合于解剖細節(jié)。將PET 和CT 組合成一個單一的設備已經(jīng)被生產(chǎn)出來并用于臨床前和臨床上，但PET/MR 系統(tǒng)還需要大量的工程工作。許多研究都集中在同時進行PET 和MR 采集以獲得“雙模態(tài)信息”的技術可能性，不僅使用MR 進行解剖軟組織對比，而且還使用MR 進行光譜分析、動態(tài)采集灌注和其他功能MR 模式，甚至使用兼容的放射治療設備PET/MR[53-58]。PET/MRI 雙模態(tài)研究最高期望是在神經(jīng)學領域，不僅是因為MR 可以在顱腦和脊髓成像中實現(xiàn)特殊的對比度，而且還能夠執(zhí)行顱腦和脊髓本身的功能成像[54,58]。使用PET 中的[15O]O2以及血氧水平依賴的fMRI對顱腦、脊髓的氧代謝率進行了定量評估。

綜上所述，盡管多模態(tài)影像學技術已經(jīng)有十幾年的發(fā)展歷史，但目前該技術應用較多的領域為顱腦方面，且目前研究較多的為單純視覺檢查和數(shù)據(jù)整合，而對損傷判斷較為準確客觀的數(shù)據(jù)融合模式鮮有研究報道。而醫(yī)學影像由于其成像機制復雜、設備價格昂貴、軟件要求高等問題，使得獲得精確配準的高質(zhì)量多模態(tài)醫(yī)學影像是一件很難的事情。伴隨著對SCI 各方面研究的深入，越來越多的研究者開始關注多模態(tài)影像學技術在SCI 中的應用研究。筆者也相信在不久的將來會有大量較為成熟的多模態(tài)影像學技術提供給臨床，以輔助臨床醫(yī)師進行更好的診斷及治療評估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突