女性生育能力

任天

借助現(xiàn)代醫(yī)學，如今的女性已經(jīng)可以比她們的祖先更晚生孩子。但是女性生育能力從35歲開始呈漸進式下降的現(xiàn)象，而且這一過程基本上不可逆轉(zhuǎn)。

隨著年齡的增長，男性的生育能力也會下降，但這種下降開始的時間往往較晚——在40～45歲左右，發(fā)生的速度也比女性慢得多。

在長達數(shù)千年的歷史中，許多女性都是在十幾歲或二十歲出頭的時候開始懷孕生子——這與3萬年前生活在克羅地亞北部克拉皮納的尼安德特人沒有太大區(qū)別。當?shù)氐幕z跡表明，這些尼安德特人在15歲時生下了第一個孩子。在20世紀60年代之前，女性平均在21歲左右生育第一胎。

然而，2017年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，所有經(jīng)合組織國家女性的平均生育年齡為30歲。同年，英格蘭和威爾士有接近一半（44%）的活產(chǎn)兒的母親年齡為30歲，而韓國女性生第一個孩子的平均年齡為31歲。

那么，在生育年齡不斷增長的背景下，女性的生育能力又會受到什么影響呢？

數(shù)量很重要

幾十年來，科學家們一直認為女性生育能力的下降與卵子數(shù)量隨年齡增長而減少有關(guān)。如果受精，這些卵子都有長成嬰兒的潛力。

與男性不同，男性的生殖器官每天會產(chǎn)生數(shù)百萬個新鮮的精子，而女性在出生時，卵巢內(nèi)就具有未成熟的卵子，而且出生后卵子數(shù)量不會增加。隨著女性年齡的增長，卵子數(shù)量會穩(wěn)步下降：從出生時的100萬枚卵子到青春期時的30萬枚;37歲時下降為25000枚;51歲時則只有1000枚。然而，在所有這些卵子中，只有300到400個具有生育潛力的卵子（通常每個月1個）會成熟，并最終通過排卵過程從卵巢中釋放出來。由于一些尚未完全清楚的原因，其余的卵子會經(jīng)歷一個自然的退化過程，永遠不會排出。

大多數(shù)女孩從9歲到13歲開始月經(jīng)，但她們的卵巢要等到至少一兩年后才開始排卵。簡單地數(shù)學計算就可以得出，女性的卵子通常會在33年后耗盡。大多數(shù)女性的生育能力在絕經(jīng)前8年就會終結(jié)，對美國女性來說，這大約是在她們51歲生日的時候。這樣的粗略計算并沒有考慮女性中存在的一些自然差異，只能大致估計女性生育能力可以持續(xù)多久時間。有時候，在女性某個月的排卵期中，卵巢會釋放不止一個卵子，有時則甚至好幾個月都沒有卵子釋放。

通過測量女性血液中的抗穆勒氏管激素（AMH）的水平，可以更精確地估計女性的卵子數(shù)量，即所謂的“卵巢儲備”。我們現(xiàn)在知道，對于具有生育能力的成年女性，其卵巢產(chǎn)生的抗穆勒氏管激素，在不成熟卵細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒炻鸭毎倪^程中起著至關(guān)重要的作用，為孕育健康嬰兒創(chuàng)造了所有的生物學先決條件。功能更好的卵巢擁有更大的卵巢儲備，能產(chǎn)生更多的抗穆勒氏管激素。隨著女性年齡增加和生育能力的下降，激素水平也逐漸下降：30～35歲女性的抗穆勒氏管激素平均水平大約是年輕女性的三分之二，而45歲以上女性的水平是20多歲女性的四分之一。

胚胎學家花了數(shù)年時間研究女性生育能力隨年齡增長而下降的機制，并希望找到減緩這一趨勢的方法。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢儲備是由基因調(diào)控的，但女性的生活經(jīng)歷，比如壓力、暴露在輻射或有毒化學物質(zhì)下，甚至是在子宮里的經(jīng)歷等，都決定了日后的卵子數(shù)量。

質(zhì)量的問題

不過，女性的生育能力并不僅僅取決于卵子的數(shù)量。質(zhì)量也很重要，而且評價卵子的質(zhì)量要比估計卵子數(shù)量更具技術(shù)挑戰(zhàn)性。在卵子數(shù)量隨著女性年齡增長而減少的同時，每個卵子內(nèi)部的染色體和DNA的質(zhì)量也會逐漸下降。

人類卵子的染色體異常十分常見，在大多數(shù)情況下，所有女性，甚至年輕女性的卵子中都存在這種情況，但需要注意的是，這種染色體異常會隨著年齡的增長而增加。

對于20多歲的女性，她們體內(nèi)有四分之一的卵子可能存在染色體異常，在30到35歲的女性中，這一比例會上升到40%，并且“從那時起呈指數(shù)級增長”。超過35歲，這些卵子中出現(xiàn)染色體異常的頻率每月增加約0.5%，因此對于40歲出頭的女性而言，高達四分之三的卵子會出現(xiàn)染色體異常。

卵細胞的染色體異常并不一定意味著女性不孕，但確實意味著她在月經(jīng)周期中，卵細胞的成活概率會更低。

我們可以將染色體看作一束束緊密纏繞的脫氧核糖核酸（DNA），保存著生物體發(fā)育所需要的遺傳信息。一個人類卵子包含23條染色體——人體一半的遺傳密碼來自母親——它需要與來自精子的23條染色體結(jié)合，才能發(fā)育成一個可存活的胚胎。如果卵子的染色體過多或過少，或者出現(xiàn)破裂、損壞，就往往不能正常發(fā)育。在某些情況下，嬰兒出生時仍然可能有染色體異常，如唐氏綜合征。

對于極初期的胚胎，大多數(shù)染色體異常往往是致命的，可能導致胚胎無法植入子宮內(nèi)膜，或造成非常早的流產(chǎn)，通常發(fā)生在懷孕5到8周之間。眾所周知，年齡較大的女性卵子中染色體異常的風險更高，但最近歐洲的一項研究發(fā)現(xiàn)，13歲到20歲出頭的年輕女性的染色體異常水平也很高。研究結(jié)果表明，女性的生育時間遵循“n”字形的模式，生育能力高峰出現(xiàn)在25歲左右，較年輕和較年長女性的生育能力水平都較低。

在卵子內(nèi)部，有缺陷的線粒體——為細胞提供能量的微小細胞器，都從母親那里遺傳而來——也可能成為年長女性面臨的問題。研究表明，35歲以上女性的卵子中，有多達一半的線粒體DNA存在突變，而年輕女性這一比例為三分之一。

一個卵子需要大約4萬個線粒體DNA拷貝來制造一個胚胎，到了35歲左右，這種下降速度就加快了，絕大多數(shù)女性到了45歲就基本上無法生育了，重要的是，這是在絕經(jīng)前幾年，甚至十年。每個人都知道隨著年齡的增長，生育能力會有所下降，但是這種下降的程度還是讓很多人感到吃驚。

只關(guān)注女性的生育能力是錯誤的。一些研究表明，男性的精子質(zhì)量從20多歲開始，也會隨著年齡的增長而下降。研究發(fā)現(xiàn)，當年長男性的精子攜帶更多的DNA突變時，精子的游動能力每年會下降0.7%。相比母親，更年長的父親也會傳遞給孩子更多的突變。

最好的卵子

人類卵子是人體中最大的細胞。卵母細胞在生長過程中停止活動的能力，并保持休眠狀態(tài)數(shù)年，甚至數(shù)十年，直到最終排卵。研究表明，卵母細胞在休眠期間保持染色體穩(wěn)定的能力決定了其后來發(fā)育成胚胎和嬰兒的能力。

研究還發(fā)現(xiàn)，人類卵子在卵巢內(nèi)經(jīng)歷了至少9個月的生長和成熟過程，才在排卵期釋放出來。這顆釋放出來的卵子，其質(zhì)量是過去9個月中受到的所有健康和環(huán)境因素影響的頂點。在此期間，心理壓力、輻射或有毒化學物質(zhì)等，都會對發(fā)育中的卵子產(chǎn)生不利影響。這段“孵化期”——卵母細胞從休眠中復蘇到開始發(fā)育——的持續(xù)時間與嬰兒出生前在子宮里度過的月數(shù)驚人地相似。在這一逐漸成熟的階段，卵子會發(fā)育出受精所需的資源。

卵子必須具有非常豐富的資源，在受精后的前三天，胚胎并不能真正為自己制造任何東西——不轉(zhuǎn)錄自己的基因，也不制造蛋白質(zhì)——而是完全依賴于卵子提供給它的東西。一個成熟的卵子比一個不成熟的卵子更有可能擁有更好的資源。盡管科學幾乎無法改變一個女人一生中由自然（或遺傳）所決定的卵子數(shù)量，但我們可以采取一些方法來改善或挽救卵子質(zhì)量。例如，采取更加健康的生活方式，定期鍛煉，減少壓力，確保健康問題等等，都會有所幫助。

研究人員發(fā)現(xiàn)，給雌性小鼠服用抗氧化輔酶Q10后，取得了很不錯的結(jié)果。服用這種補充劑的小鼠產(chǎn)生的卵子質(zhì)量更好，染色體排列更合理，線粒體功能也更好。與沒有服用補充劑的小鼠相比，它們更容易生下活的幼崽。然而，這一結(jié)果還沒有在人類身上得到復制。

新技術(shù)不是終點

隨著年齡的增長，母親們不僅需要應對生育能力的下降，還需要應對懷孕和分娩期間更大的風險。美國的“孕早期和孕中期風險評估”試驗中，研究人員分析了超過36000名女性的健康記錄發(fā)現(xiàn)，40歲以上母親在懷孕期間出現(xiàn)糖尿病和高血壓等健康問題的概率要比年輕女性高出兩到三倍;她們經(jīng)歷胎盤出血、剖腹產(chǎn)和在孕后期失去孩子的可能性是年輕女性的兩倍。對于40歲以上初次生育的母親，她們生育的孩子在出生時出現(xiàn)健康問題的風險也會增加，她們的嬰兒早產(chǎn)的風險增加了50%。

不過，這仍然只是事實的一半。年長的父親也會給孩子帶來額外的健康風險。父親年齡較大的嬰兒更有可能早產(chǎn)，或出生體重較輕，癲癇發(fā)作的風險也較高。一些研究還發(fā)現(xiàn)，父親年齡的增加與患自閉癥和多動癥等疾病的風險增加相關(guān)，但證據(jù)還不夠明確。

女性的生育能力有可能延長嗎？能延長多久？在許多情況下，當自然創(chuàng)造不平等時，科學就試圖消除這種不平等。2019年9月，印度南部74歲的Erramatti Mangamma成為世界上年齡最大的新媽媽。在57年的不孕癥之后，她通過體外受精（IVF）懷上了一對雙胞胎女嬰。3年前，印度北部72歲的Daljinder Kaur，在經(jīng)歷了近50年的婚姻和兩次試管授精失敗后，生下了一個兒子。過去幾十年來，生殖醫(yī)學的重大進展大大提高了人工生殖技術(shù)的安全性、成功率、可獲得性和可負擔性。在美國，首次生育的女性中有9%的年齡在35歲以上。

然而，正如我們所看到的，這些技術(shù)在一定程度上仍然受到卵子年齡的限制。這不僅是因為年齡增長對卵子DNA的影響，還因為年齡更大的卵子暴露在環(huán)境毒素中的時間也更長。當然，利用年輕女性捐贈的卵子進行體外受精也是可能的。現(xiàn)在，世界上幾乎所有的生育診所都為女性提供了儲存卵子的選擇，讓她們及時冷凍卵子，直到在準備好的時候?qū)⒙炎咏鈨?、受精并移植到子宮中。大齡婦女想要生育時所經(jīng)歷的困難與子宮無關(guān)，而是與卵子有關(guān)，而染色體異常是核心問題，卵子是種子，不是土壤。人體發(fā)育的許多早期階段都是由卵子所提供的物質(zhì)決定的。

在胚胎植前基因測試等技術(shù)的幫助下，胚胎學家正在研究如何鑒別可以用于試管受精治療的最佳卵子。線粒體替代療法等其他技術(shù)也在幫助卵子有缺陷的母親生下健康的孩子。不過，盡管這些科學措施能夠幫助延長女性保持生育能力的時間，但毫無疑問，生育能力不可能無限期地保持下去。女性自然生育能力的下降既是不可避免的，也是普遍的。

◎ 來源|新浪科技