他克莫司軟膏聯(lián)合外用重組人表皮生長因子治療糜爛型口腔扁平苔蘚的效果觀察

李張維 吳妹娟 黃敏華 陳慧敏 蔣娜 陳慧芝

【摘要】 目的：觀察他克莫司軟膏聯(lián)合外用重組人表皮生長因子噴劑治療糜爛型口腔扁平苔蘚（EOLP）的臨床療效。方法：選擇2016年4月-2019年4月在本院口腔科就診的EOLP患者91例。采用電腦生成隨機(jī)數(shù)法，將其分為A組32例，B組30例，C組29例。A組使用他克莫司軟膏與外用重組人表皮生長因子聯(lián)合治療，B組單純使用他克莫司軟膏治療，C組單純使用外用重組人表皮生長因子治療。比較三組的臨床療效、復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：治療4周后，A、B兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;A、C兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;B、C兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組復(fù)發(fā)率為12.0%，B組為44.4%，C組為58.3%。A、B兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;A、C兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;B、C兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：他克莫司軟膏聯(lián)合外用重組人表皮生長因子噴劑治療口腔糜爛型扁平苔蘚具有良好的臨床療效。

【關(guān)鍵詞】 他克莫司軟膏 外用重組人表皮生長因子 糜爛型口腔扁平苔蘚

[Abstract] Objective： To observe the clinical effect of Tacrolimus Ointment combined with rhEGF in the treatment of erosive oral lichen planus （EOLP）. Method： Ninety-one patients with EOLP who visited the department of Stomatology of our hospital from April 2016 to April 2019 were selected. Using computer-generated random number method， they were divided into 32 cases in group A， 30 cases in group B and 29 cases in group C. Group A was treated with Tacrolimus Ointment combined with rhEGF， group B was treated with Tacrolimus Ointment alone， group C was treated with rhEGF alone. The clinical efficacy and recurrence of the three groups were compared. Result： After 4 weeks of treatment， comparison of total effective rate between Group A and Group B， the difference was not statistically significant （P>0.05）. After 4 weeks of treatment， comparison of total effective rate between Group A and Group C， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 4 weeks of treatment， comparison of total effective rate between Group B and Group C， the difference was not statistically significant （P>0.05）. The recurrence rate was 12.0% in group A， 44.4% in group B and 58.3% in group C. Comparison of recurrence rates between groups A and B， the difference was statistically significant （P<0.05）. Comparison of recurrence rates between groups A and C， the difference was statistically significant （P<0.05）. Comparison of recurrence rates between group B and Group C， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Tacrolimus Ointment combined with rhEGF has good clinical efficacy in the treatment of oral erosive lichen planus.

[Key words] Tacrolimus Ointment rhEGF Erosive oral lichen planus

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.010

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種病因不明的慢性炎癥性口腔黏膜病，為癌前狀態(tài)[1]。臨床癥狀表現(xiàn)為損害多呈對稱性，可有網(wǎng)紋、斑塊、充血、糜爛、萎縮等。其中糜爛型OLP（erosive OLP， EOLP）相較其他類型的OLP，具有病情反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，惡變傾向高等特點(diǎn)，因此，對EOLP進(jìn)行積極有效的治療，非常必要且迫切[2]。目前對EOLP的治療主要基于病因病理研究，多采用糖皮質(zhì)激素對全身或局部應(yīng)用從而抑制其免疫反應(yīng)。這些治療雖效果明顯，但長期應(yīng)用將對全身產(chǎn)生諸多影響[3]。因此，尋求安全有效的藥物治療已成為口腔醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。他克莫司屬于大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性，從而靶向抑制T淋巴細(xì)胞活化。因他克莫司無激素成分，而療效與糖皮質(zhì)激素相似，近年來已被眾多學(xué)者將其作為激素的替代藥物局部運(yùn)用于口腔病損組織。然而，隨著臨床研究的深入，他克莫司在治療OLP的短期內(nèi)療效雖然顯著，但也存在著停藥后易復(fù)發(fā)的問題。外用重組人表皮生長因子（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）以10%甘油和1%甘露醇為保護(hù)劑，具有促上皮細(xì)胞增殖及創(chuàng)面肉芽組織再生的能力。本研究采用0.03%他克莫司軟膏聯(lián)合rhEGF噴劑局部治療EOLP患者病損組織，并隨訪觀察其療效，以期為治療EOLP患者的臨床應(yīng)用提供新的參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年4月-2019年4月在本院口腔科就診的EOLP患者91例。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《口腔黏膜病學(xué)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)現(xiàn)病史、臨床表現(xiàn)等確診為EOLP[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性差;（2）全身嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒感染;（3）3個月內(nèi)曾全身或局部使用免疫調(diào)節(jié)藥物;（4）對他克莫司或rhEGF等任一成分過敏;（5）妊娠期、哺乳期婦女。采用電腦生成隨機(jī)數(shù)法，將其分為A組32例，B組30例，C組29例。向患者詳盡解釋試驗(yàn)?zāi)康暮退幬镒饔?，患者均知情同意并自愿參加，本研究?jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 患者均先進(jìn)行基礎(chǔ)治療，包括牙周潔治、調(diào)磨牙體尖銳邊緣;口腔衛(wèi)生宣教;強(qiáng)調(diào)均衡飲食，忌辛辣、過熱食物。A組（試驗(yàn)組），同時使用他克莫司軟膏與rhEGF聯(lián)合治療：教會所有患者如何用藥，患者每日早、晚餐后清水漱口，棉簽拭干口內(nèi)病損糜爛面，輕涂0.03%他克莫司軟膏[商品名：普特彼，生產(chǎn)廠家：安斯泰來制藥（中國）有限公司，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20140147，規(guī)格：10 g/支]于患處形成一薄層覆蓋，2次/d。午餐后及睡前清水漱口，拭干糜爛面，將rhEGF噴劑[生產(chǎn)廠家：深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20010038，規(guī)格：15 mL/支（含rhEGF 2 000 IU/mL）]均勻噴灑于糜爛面（2次/d）。他克莫司軟膏與rhEGF間的使用須間隔2 h，且每次使用后30 min內(nèi)盡量不喝水、不進(jìn)食、不講話，療程為4周。B組（對照組）單純涂抹0.03%他克莫司軟膏，午餐后及睡前各1次（2次/d）。C組（對照組）單純噴灑rhEGF噴劑，午餐后及睡前各1次（2次/d）。B、C兩組療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較三組的臨床療效，分別在患者初診及用藥4周后，記錄兩側(cè)糜爛面積。采用視覺類比量表（visual analogue scale， VAS）評定患者疼痛程度，評分范圍0～10分，0分：無疼痛;1～3分：輕度疼痛;4～6分：中度疼痛;7～10分：重度疼痛。病損體征記分評定患者的病損情況，0分：無病損，正常黏膜;1分：輕微白色條紋，無充血、萎縮或糜爛面;2分：白色條紋伴充血或萎縮面<1 cm2;3分：白色條紋伴充血或萎縮面>1 cm2;4分：白色條紋伴糜爛面<1 cm2;5分：白色條紋伴糜爛面>1 cm2。療效評價標(biāo)準(zhǔn)為顯效：充血糜爛面完全消失，白色條紋無或輕微（體征記0分或1分），疼痛完全消失（癥狀記0分）;有效：充血糜爛面積縮小，白色條紋減少，疼痛減輕（兩項(xiàng)記分均下降）;無效：充血糜爛面積無變化甚至加重，白色條紋無減輕甚至加重，疼痛無變化或加重（相應(yīng)記分不變或增加）[5]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較三組復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)：隨訪顯效患者，停藥后6個月內(nèi)口腔病損和癥狀再發(fā)。未復(fù)發(fā)：隨訪觀察顯效患者，停藥后6個月內(nèi)未出現(xiàn)口腔病損和癥狀。（3）評價三組安全性，用藥期間，每周復(fù)診，記錄局部刺激癥狀的發(fā)生例數(shù)及百分?jǐn)?shù)，計算不良反應(yīng)事件的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血、尿常規(guī)、肝腎功能）的變化評估。不良反應(yīng)事件包括明顯的全身反應(yīng)（頭痛、頭暈、過敏、胃腸不適等），血糖升高、肝腎功能損害，局部較明顯的刺痛、灼痛等癥狀。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，三組間比較采用方差分析;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 A組32例，男15例，女17例;病程3個月～3年;年齡39～66歲，平均（50.56±9.06）歲。B組30例，男12例，女18例;病程4個月～3年;年齡41～69歲，平均（51.43±10.22）歲。C組29例，男14例，女15例;病程3個月～2年;年齡37～65歲，平均（50.38±9.19）歲。三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組臨床療效比較 共納入91例患者，除A組1例患者失訪外，其余患者均完成治療并隨訪評估。治療4周后，A、B兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.889，P=0.418）;A、C兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=7.674，P=0.009）;B、C兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=3.644，P=0.072）。見表1。

2.3 三組復(fù)發(fā)情況比較 隨訪三組顯效患者至停藥后6個月，均有部分患者出現(xiàn)不同程度的復(fù)發(fā)。A組25例顯效病例中復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率12.0%;B組18例顯效病例中復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率44.4%;C組12例顯效病例中復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率58.3%。A、B兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.787，P=0.031）;A、C兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=8.826，P=0.006）;B、C兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.556，P=0.712）。

2.4 三組安全性評價 治療期間，A、C組各有1例患者，B組有2例患者，在用藥第1周口腔局部出現(xiàn)輕微燒灼感，予以繼續(xù)治療，均在第2周初燒灼感消除。其余患者無不良反應(yīng)發(fā)生，治療前后所有患者的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能未見異常變化。

3 討論

雖然目前OLP的病因尚未明確，但越來越多的研究人員認(rèn)為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)是OLP的重要發(fā)病機(jī)制[6]，因此，他克莫司作為一種可以抑制T淋巴細(xì)胞活化的高效免疫抑制劑，正受到醫(yī)師們的青睞。Kaliakatsou等[7]認(rèn)為，小劑量的他克莫司軟膏，相對分子量較小，局部應(yīng)用在口腔黏膜時，能通過炎性黏膜上皮直達(dá)炎癥深層，發(fā)揮抗炎作用，當(dāng)黏膜的滲透性降低時，他克莫司的滲透性又得到限制，從而極大地減少其藥物毒副作用。如今，他克莫司具有的抗炎、抗過敏作用，相較于糖皮質(zhì)激素類用藥，其不良反應(yīng)小，皮膚滲透強(qiáng)等明顯特點(diǎn)，正被許多學(xué)者用來治療對糖皮質(zhì)激素?zé)o效的難治性O(shè)LP患者[8]。

目前市面上有0.1%、0.03%兩種他克莫司軟膏，兩種軟膏都有學(xué)者運(yùn)用于治療EOLP并取得良好的短期療效[9-11]，但有學(xué)者報道，0.1%他克莫司軟膏有促黑色素生成的作用，長期使用可能導(dǎo)致口腔黏膜色素沉著[12]。此外，亦有學(xué)者報道使用0.1%他克莫司軟膏用于治療OLP而致癌。Mattsson等[13]報道了1例男性患者使用0.1%他克莫司軟膏治療OLP，5年后患者左頰黏膜出現(xiàn)疼痛和糜爛，最終病理結(jié)果為鱗狀細(xì)胞癌，但Mattsson等[13]也承認(rèn)，沒有證據(jù)表明惡變與0.1%他克莫司的使用有直接關(guān)聯(lián)。Becker等[14]報道了1例女性O(shè)LP患者，使用0.1%他克莫司軟膏治療，3年后發(fā)現(xiàn)左舌緣致密斑塊，經(jīng)病理診斷為鱗狀細(xì)胞癌。雖然這些病例多以個案報道，但考慮到OLP涉及口內(nèi)唇頰舌等角化程度低的部位，筆者更傾向使用0.03%他克莫司軟膏治療。本研究采用0.03%他克莫司軟膏對A、B組患者治療4周，未發(fā)現(xiàn)口內(nèi)出現(xiàn)色素沉著及其他毒副作用，證實(shí)了0.03%他克莫司軟膏短期內(nèi)在口腔黏膜局部使用的安全性。

李生柏[15]對40例EOLP患者局部使用0.03%他克莫司軟膏治療4周后，發(fā)現(xiàn)有效率為92.5%，因此認(rèn)為，他克莫司軟膏治療EOLP臨床效果顯著。本研究在設(shè)立的單獨(dú)使用0.03%他克莫司軟膏的對照組（B組）結(jié)果與李生柏相似，B組中對30例EOLP患者治療4周后的總有效率達(dá)86.7%，治療4周后，A、B兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;A、C兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;B、C兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。但從數(shù)據(jù)中可以發(fā)現(xiàn)，B組的總有效率略高于C組，說明了他克莫司軟膏在局部治療EOLP中確實(shí)存在較大優(yōu)勢。

有研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司軟膏治療EOLP的短期療效顯著，但停藥后的復(fù)發(fā)也較為明顯。Laeijendecker等[16]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)他克莫司治療后的OLP患者，72.2%在停藥后3～9個月內(nèi)口腔復(fù)發(fā)糜爛疼痛。因此，本研究在針對EOLP患者局部抗感染治療的同時，還聯(lián)合使用rhEGF以改善他們的口腔黏膜屏障。rhEGF的主要成分為rhEGF，對人體無明顯毒副作用，在黏膜創(chuàng)面修復(fù)過程中，促上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞向創(chuàng)面遷移，在為組織提供再生與修復(fù)同時，還具有增殖作用，加速創(chuàng)面愈合速度，縮短創(chuàng)面愈合時間[17]。因此，許多學(xué)者使用rhEGF治療口腔黏膜疾病[18-19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組相比較單獨(dú)使用他克莫司軟膏的B組，雖然4周內(nèi)的臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但通過進(jìn)一步分析，A組顯效率、總有效率均略高于B組，該結(jié)果提示，兩者聯(lián)合使用在一定程度上較單獨(dú)使用他克莫司軟膏略有優(yōu)勢。重要的是6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率比較，兩對照組的復(fù)發(fā)率均顯著高于試驗(yàn)組，提示了他克莫司軟膏聯(lián)合rhEGF噴劑局部治療EOLP患者的創(chuàng)面有著良好的長期穩(wěn)定性。研究報道，rhEGF能夠激活干細(xì)胞，從而促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖，這種變化發(fā)生的部位包括表皮層與基底層，因此能迅速增加表皮細(xì)胞數(shù)量及表皮層的厚度，使其屏障功能得到極大的增強(qiáng)[17]。由此，對于兩者聯(lián)合使用治療EOLP，推測原理為，他克莫司在局部糜爛面充分發(fā)揮免疫抑制作用后，rhEGF也充分發(fā)揮其對口腔上皮屏障的修復(fù)與再生，兩者聯(lián)合使用，不但控制了糜爛面的炎癥，還促進(jìn)了創(chuàng)面愈合速度，并鞏固了前期的治療效果，使復(fù)發(fā)得以延緩。

綜上所述，0.03%他克莫司軟膏聯(lián)合rhEGF噴劑治療EOLP患者局部病損，可減輕患者臨床癥狀，減少病損復(fù)發(fā)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-12-16） （本文編輯：姬思雨）