肝素聯(lián)合華法林抗凝治療兒童血栓形成療效觀察

杜慶霞 李 磊 別文輝 李新香 于培儒 周 欣 張 新

山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院 濟(jì)南市兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科（山東濟(jì)南 250022）

隨著診療技術(shù)的發(fā)展，血栓形成正逐步受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)成人血栓的認(rèn)識(shí)已經(jīng)比較成熟，并建立了多項(xiàng)共識(shí)和診療指南。然而，對(duì)兒童血栓目前尚無(wú)統(tǒng)一的診療意見(jiàn)[1]。由于兒童血栓形成與成人的流行病學(xué)、病理生理、對(duì)藥物治療反應(yīng)等均有很大的不同，不能照搬成人的診療指南[2-3]。隨著中心靜脈置管、介入治療等侵入性手段的廣泛應(yīng)用，兒童血栓的發(fā)生率正在逐年增加，因此，亟待建立適用于兒童的診療措施。臨床診療發(fā)現(xiàn)，在兒童血栓形成的治療中，僅抗凝即可達(dá)到良好的治療效果，并且大部分患兒治療過(guò)程中國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）并未達(dá)到文獻(xiàn)報(bào)道的＞2.0，依然可取得良好的治療效果。本研究回顧性分析64例血栓形成患兒的臨床資料，總結(jié)肝素聯(lián)合華法林抗凝治療兒童血栓形成的治療效果，為兒童血栓形成的臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院2017年3月至2019年3 月診斷為血栓形成患兒的臨床資料。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1 個(gè)月～14 歲的住院患兒；②經(jīng)超聲診斷為血栓形成，連續(xù)觀察管腔、管徑和管壁，血管腔內(nèi)探及團(tuán)塊影、充盈缺損，加壓探頭檢查，管腔不能壓癟或部分壓癟；③發(fā)現(xiàn)血栓形成后于心血管內(nèi)科住院治療，或經(jīng)心血管內(nèi)科會(huì)診制定治療方案者；④采用肝素聯(lián)合華法林抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非血栓形成、微血栓；②重癥監(jiān)護(hù)病房患兒、新生兒、外科患兒；③采用尿激酶等溶栓治療者；④治療不規(guī)范者。

研究對(duì)象根據(jù)抗凝治療過(guò)程中INR目標(biāo)值進(jìn)行分組，分為INR 1.0～1.5組、INR 1.5～2.0組和INR＞2.0組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過(guò)查閱彩超室診斷報(bào)告，獲取2017年3月至2019年3月診斷為血栓形成患兒的信息，并查閱電子病歷系統(tǒng)，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選研究對(duì)象。收集入選研究對(duì)象的基本信息，包括年齡、性別、原發(fā)病診斷、血栓形成原因、抗凝治療所用時(shí)間等。

1.2.2 治療和隨訪(fǎng) 肝素聯(lián)合華法林治療方案：①肝素鈉100 U/kg，每4～6小時(shí)持續(xù)靜脈泵入；或低分子肝素100 U/(kg·次)，每12小時(shí)1次皮 下注射；②肝素后第2 天加用華法林口服，0.05～0.12 mg/(kg·d)，從最小劑量開(kāi)始，根據(jù)INR 進(jìn)行調(diào)整。與肝素重疊3～5 天后停肝素，繼續(xù)口服華法林抗凝治療，直至血栓治愈后維持治療1～2周。INR穩(wěn)定前每2～3天監(jiān)測(cè)凝血功能，包括血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原INR、纖維蛋白原（FIB）水平；INR 穩(wěn)定后每1～2 周監(jiān)測(cè)凝血功能，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能，并密切觀察有無(wú)出血情況。根據(jù)INR 結(jié)果調(diào)整華法林的劑量，如INR 連續(xù)2 次以上超過(guò)目標(biāo)范圍，則升高或降低原劑量的5%～20%；偶爾一次的波動(dòng)不調(diào)整用藥，僅增加監(jiān)測(cè)頻率。至少每2周～1個(gè)月復(fù)查彩超了解血栓變化情況。血栓治愈后繼續(xù)隨訪(fǎng)1、2次。

1.2.3 治愈標(biāo)準(zhǔn) 血栓溶解消失，血栓基本溶解后拔出置管，血栓機(jī)化穩(wěn)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，多組間比較采用Kruskal WallisH檢驗(yàn)（組間兩兩比較校驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整至P＜0.0143）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間在齊魯兒童醫(yī)院住院并診斷為血栓形成的患兒共123例，排除采用尿激酶溶栓治療、非內(nèi)科住院、治療不規(guī)范者，最終納入研究對(duì)象64例。男40例、女24例；發(fā)病年齡4個(gè)月27天～13歲（中位數(shù)2.4歲），＜2 歲29 例，占45.3%。原發(fā)病包括血液腫瘤疾病36例（56.2%）、心血管系統(tǒng)疾病20例（31.3%）、呼吸系統(tǒng)疾病4例（6.3%）、腎臟風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病2例（3.1%）、消化系統(tǒng)疾病2例（3.1%）。其中，4例PDA介入術(shù)后患兒為外周動(dòng)脈血栓形成，2 例川崎病并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張患兒為冠狀動(dòng)脈血栓形成，2 例心律失?；純杭扔徐o脈血栓形成又有動(dòng)脈血栓形成，其余56例患兒均為靜脈血栓形成。

2.2 血栓形成病因及血栓部位

64 例患兒血栓形成的病因：中心靜脈置管38 例（59.38%）、外周動(dòng)靜脈穿刺12 例（18.75%）、重癥感染4例（6.25%）、腫瘤4例（6.25%）、股靜脈置管2例（3.12%）、心律失常2例（3.12%）、川崎病冠狀動(dòng)脈病變2 例（3.12%）。血栓形成的部位分布在頸內(nèi)靜脈、股靜脈、股動(dòng)脈、髂外動(dòng)脈、大隱靜脈等，其中2 例因心律失常引起的血栓分布在全身各個(gè)部位，包括心房附壁血栓、腹主動(dòng)脈、髂總動(dòng)脈、髂內(nèi)外動(dòng)脈及下肢動(dòng)脈等。見(jiàn)圖1。

2.3 治療方案及臨床轉(zhuǎn)歸

64例患兒均接受肝素聯(lián)合華法林抗凝治療。其中2例股動(dòng)脈穿刺術(shù)后血栓形成患兒失訪(fǎng)，1例靜脈血栓患兒因原發(fā)病較重家長(zhǎng)放棄治療，其余61例患兒均治愈，其中2 例最終治療結(jié)果為血栓機(jī)化?？鼓委熤形粫r(shí)間為72.0（38.5～89.5）天。治療過(guò)程中，7例患兒發(fā)生鼻衄，壓迫止血后未再反復(fù)，所有患兒均未發(fā)生顱內(nèi)出血、消化道出血等嚴(yán)重出血并發(fā)癥。

2.4 不同INR組患兒抗凝治療時(shí)間比較

除失訪(fǎng)及放棄治療病例外，INR 1.0～1.5組20例（男11例、女9例），抗凝治療中位時(shí)間為75.5（56.0～104.3）天；INR 1.5～2.0組28例（男18例、女10例），抗凝治療中位時(shí)間44.5（34.0～78.0）天；INR＞2.0 組13 例（男9例、女4例），抗凝治療中位時(shí)間76.0（48.0～95.5）天。三組間抗凝治療中位時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=9.52，P=0.009）。兩兩比較顯示，INR 1.5～2.0組較INR 1.0～1.5組抗凝所用時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014），INR 1.5～2.0組與INR＞2.0組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.093）。

2.5 肝素聯(lián)合華法林抗凝治療過(guò)程中血栓演變過(guò)程

選取典型病例說(shuō)明抗凝治療過(guò)程中血栓的演變過(guò)程。心房附壁血栓在抗凝治療開(kāi)始時(shí)血栓大小為3.04 cm×0.99 cm，抗凝治療后逐漸縮小，3周后縮至0.58 cm×0.31 cm，4周后完全消失（圖2）。股靜脈血栓在抗凝治療開(kāi)始時(shí)血栓大小約2.50 cm×0.32 cm，治療后逐漸縮小，每周復(fù)查彩超，抗凝治療4周后縮小至2.26 cm×0.06 cm，血栓基本穩(wěn)定，后每2～4周復(fù)查彩超，至17周左右血栓完全溶解吸收（圖3）。

3 討論

由于兒童呈生理性低凝狀態(tài)，血栓形成概率遠(yuǎn)低于成人。與成人相比，兒童血栓形成主要繼發(fā)于原有基礎(chǔ)疾病，包括早產(chǎn)、先天性心臟病、心律失常、感染、炎癥、腫瘤和腎臟疾病等，最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素是中心靜脈置管[4-5]。兒童血栓形成在臨床上診斷并不困難，但對(duì)其治療方式（抗凝、溶栓、外科清除術(shù)）并未形成共識(shí)。目前缺乏高質(zhì)量的證據(jù)來(lái)支持對(duì)兒童血栓形成的管理，而治療主要是基于對(duì)成年患者的推斷[6-7]。既往研究認(rèn)為，抗凝治療可抑制血栓進(jìn)一步形成，協(xié)助機(jī)體纖維溶解系統(tǒng)清除體內(nèi)血栓，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，抗凝是治療兒童血栓形成最主要的方法[8-9]。

圖1 心律失?；純喝矶嗖课谎ㄐ纬?/p>

圖2 心房附壁血栓形成抗凝治療過(guò)程中血栓變化

圖3 股靜脈血栓形成抗凝治療過(guò)程中血栓變化

本研究對(duì)64 例血栓形成患兒進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，血栓形成患兒的最主要危險(xiǎn)因素為中心靜脈置管，其次為外周動(dòng)靜脈穿刺、置管，感染和腫瘤等。考慮到新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房、兒童重癥監(jiān)護(hù)病房及外科患兒病理生理狀態(tài)的特殊性，本研究?jī)H納入內(nèi)科住院患兒。中心靜脈置管是兒童血栓形成最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。置入導(dǎo)管后，血液中的纖維蛋白便在導(dǎo)管表面沉積，形成纖維膜，使血流阻滯，黏附、沉積多種不良因素，導(dǎo)致血栓形成[10]。另外，置管作為異物，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械損傷，引起靜脈炎，誘發(fā)細(xì)菌、病毒等的感染，均可促進(jìn)血栓形成[11]。本研究提示，導(dǎo)管相關(guān)性血栓最常見(jiàn)于血液腫瘤科及腎臟風(fēng)濕免疫科患兒，這與血液呈高凝狀態(tài)有關(guān)，并且腫瘤細(xì)胞能通過(guò)組織因子的作用啟動(dòng)凝血途徑[12]。隨著介入診療技術(shù)的廣泛應(yīng)用，外周動(dòng)靜脈穿刺術(shù)后血栓形成的發(fā)生率逐漸增高，但這類(lèi)血栓大部分可及時(shí)發(fā)現(xiàn)，抗凝治療時(shí)間較短，預(yù)后較好。本研究中2 例心律失常引起血栓形成患兒的主要原因?yàn)樾穆墒С＃捎谖幢患皶r(shí)發(fā)現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，導(dǎo)致血栓形成。

本研究納入的患兒均接受肝素聯(lián)合華法林抗凝治療，華法林抗凝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)采用INR，其是不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的凝血酶原時(shí)間經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室敏感指數(shù)校正后計(jì)算得到，因此，不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的INR 具有可比性。但由于不同醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)知不同，接受抗凝治療患兒的目標(biāo)INR值不同，部分患兒僅接受低劑量華法林抗凝治療（0.05 mg/kg），整個(gè)治療過(guò)程中INR未達(dá)2.0，甚至未達(dá)1.5。然而本研究發(fā)現(xiàn)，大部分患兒在隨訪(fǎng)過(guò)程中血栓溶解或縮小達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)。因此可推測(cè)，由于兒童處于生理性低凝狀態(tài)，在血栓形成的抗凝治療中，并不一定要遵循成人的抗凝治療指南將INR調(diào)整到2.0～3.0[13]。

基于以上假設(shè)，本研究根據(jù)抗凝治療INR目標(biāo)值將患兒分為3組，分別為INR 1.0～1.5組、INR 1.5～2.0組和INR ＞2.0組，對(duì)每組抗凝治療所用時(shí)間進(jìn)行比較，抗凝治療所用時(shí)間為達(dá)臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)后，根據(jù)患兒病情嚴(yán)重程度繼續(xù)口服華法林1～2 周。結(jié)果顯示，INR 1.5～2.0組患兒抗凝治療時(shí)間較INR 1.0～1.5組明顯縮短，但與INR ＞2.0組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明，將INR提高到2.0以上并不能縮短抗凝治療時(shí)間，也不能改變預(yù)后，低劑量華法林抗凝治療即可達(dá)到良好的治療效果。推測(cè)以上結(jié)果與兒童生理性低凝狀態(tài)有關(guān)，肝素聯(lián)合低劑量華法林抑制血栓進(jìn)一步形成，機(jī)體便會(huì)啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)將現(xiàn)存的血栓逐漸清除。

由于本研究為回顧性分析，醫(yī)師根據(jù)患兒病情嚴(yán)重程度，在治療方案的選擇及監(jiān)測(cè)上存在主觀傾斜，并且每組納入患兒的病因存在較大差異，因此可能會(huì)存在研究偏倚。

綜上，對(duì)于兒童血栓形成的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一的方案，肝素聯(lián)合華法林抗凝治療可取得良好的效果，并且將INR 調(diào)整到＞2.0 并不能縮短治療時(shí)間，改善預(yù)后。因此，在兒童血栓形成的抗凝治療過(guò)程中，無(wú)需將INR調(diào)整到＞2.0，僅需低劑量的華法林抗凝即可抑制血栓形成，啟動(dòng)機(jī)體的纖溶系統(tǒng)誘發(fā)血栓溶解。