卵巢惡性腫瘤組織葉酸結(jié)合蛋白表達檢測及其臨床意義

黃明鉅 王琪 張瑋 尹巧云 李狀 李力

廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，基礎(chǔ)實驗部，廣西 南寧 530021

卵巢惡性腫瘤組織葉酸結(jié)合蛋白表達檢測及其臨床意義

黃明鉅 王琪 張瑋 尹巧云 李狀 李力

廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，基礎(chǔ)實驗部，廣西 南寧 530021

背景與目的：葉酸結(jié)合蛋白(folate binding protein，F(xiàn)OLR1)又稱為葉酸受體蛋白，對細胞分裂、增殖和生長有著非常重要的作用。FOLR1在正常組織中表達較低，但在卵巢癌中存在過度表達。本研究探討卵巢惡性腫瘤組織中FOLR1的表達及其臨床意義。方法：采用Western blot檢測80例卵巢惡性腫瘤組織、50例卵巢良性腫瘤組織及30例正常卵巢組織中的FOLR1表達情況，分析其與卵巢惡性腫瘤臨床病理及多藥耐藥的相關(guān)性。結(jié)果：FOLR1在正常卵巢組織、卵巢良性腫瘤組織和卵巢惡性腫瘤組織中的表達量依次增高(P＜0.01)。FOLR1在卵巢惡性腫瘤臨床分期中Ⅰ～Ⅱ期的表達量低于Ⅲ～Ⅳ期(P＜0.05)。FOLR1在鉑類藥物耐藥型卵巢惡性腫瘤中的表達量低于鉑類藥物敏感型(P＜0.01)；治療后腫瘤進展者的表達量低于緩解者(P＜0.01)。FOLR1在黏液性腫瘤中的表達量低于漿液性腫瘤(P＜0.05)，惡性卵巢腫瘤有淋巴結(jié)和遠處器官轉(zhuǎn)移的高于無轉(zhuǎn)移者(P＜0.05)，其表達量與患者的不同腫瘤病理分類、是否有大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移和腹水量無明顯相關(guān)(P＞0.05)。取FOLR1表達量界值為3.115時來判斷卵巢腫瘤性質(zhì)，ROC曲線的Youden指數(shù)最大，卵巢惡性腫瘤FOLR1表達量的高低與中位生存時間長短差異無明顯相關(guān)(P＞0.05)，Cox模型多因素分析顯示，F(xiàn)OLR1表達量不是影響患者生存預(yù)后的獨立因素。結(jié)論：FOLR1可作為一種新型的卵巢惡性腫瘤早期診斷標志物，并可成為判斷卵巢惡性腫瘤多藥耐藥潛在標志之一。

卵巢惡性腫瘤； 葉酸結(jié)合蛋白； 耐藥

葉酸結(jié)合蛋白(folate binding protein，F(xiàn)OLR1)又稱為葉酸受體蛋白，是一種糖基磷酸肌醇(glycosylphosphatidylinsitol，GPI)錨定膜蛋白，可介導細胞外葉酸進入細胞內(nèi)，對細胞分裂、增殖和組織生長有非常重要的作用［1］。FOLR1在正常組織表達較低，但在許多腫瘤細胞如卵巢癌、乳腺癌、腎癌、結(jié)腸癌、肺癌、睪丸癌、室鼓膜瘤和脈絡(luò)膜瘤等存在過度表達［2-4］，特別是在卵巢惡性腫瘤中約90%的上皮癌呈高表達［5］。本研究旨在探討FOLR1表達量與卵巢惡性腫瘤預(yù)后、鉑類多藥耐藥等臨床指標的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象

樣本來源于廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科行手術(shù)治療的患者，均經(jīng)病理學檢查確診。卵巢惡性腫瘤80例，年齡13～76歲，平均41.1歲。采用世界衛(wèi)生組織(WHO，1973)制定的卵巢組織學分類法，其中黏液性癌24例，漿液性癌35例，內(nèi)膜樣癌2例，生殖細胞腫瘤11例，性索間質(zhì)腫瘤3例及其他轉(zhuǎn)移腫瘤5例；臨床分期按FIGO(2004)標準，Ⅰ～Ⅱ期30例，Ⅲ～Ⅳ期50例。所有患者均接受腫瘤減滅手術(shù)，61例上皮性腫瘤和19例非上皮性腫瘤術(shù)后分別接受順鉑+紫杉醇和順鉑+博來霉素+長春新堿的聯(lián)合化療。卵巢良性腫瘤50例，年齡10～74歲，平均40.1歲。其中黏液性瘤11例，漿液性瘤36例，畸胎瘤3例。正常卵巢組織30例，年齡29～60歲，平均43.1歲。其中子宮肌瘤28例，宮頸癌1例，乳腺癌1例同時行卵巢切除(征得患者同意)，病理證實無異常者。所有的組織標本均在手術(shù)時收集，取腫瘤的原發(fā)病灶組織，轉(zhuǎn)移灶組織分別置于液氮罐內(nèi)保存，準備用于提取蛋白和4%的甲醛溶液固定切片行組織病理學檢查，研究經(jīng)本院倫理學委員會批準并征得患者同意。

1.1.2 方法儀器與試劑

組織蛋白裂解液購自上?；巧镉邢薰荆珺CA蛋白濃度測定試劑盒購自Thermo公司，F(xiàn)OLR1和GAPDH羊抗人一抗購自Santa Cruz Biotechnology公司，PVDF膜購自北京索萊寶科技有限公司，紅外熒光染料標記的驢抗羊二抗購自美國LI-COR公司，成像系統(tǒng)為美國LICOR公司的Odyssey雙色紅外熒光成像系統(tǒng)，圖像分析采用LI-COR公司開發(fā)的Odyssey軟件。

1.2 方法

1.2.1 Western blot檢測FOLR1表達

從液氮中取出凍存的組織標本，冰上解凍，用預(yù)冷的PBS洗滌2次，充分研磨，加入適量含有PMSF的RAPI裂解液，冰上裂解30 min，于4 ℃、12 000 r/min (r=14.2 cm)離心15 min，取上清液分裝，用BAC法測定蛋白濃度。體積按4∶1加1×上樣緩沖液混勻，根據(jù)測算的濃度確定50 μg為上樣量，換算出各自的實際上樣體積。用普通PCR儀煮沸5 min變性，進行SDSPAGE電泳分離蛋白(5%濃縮膠，12%分離膠)，濃縮膠跑40 V的恒壓，分離膠跑80 V的恒壓，按照蛋白質(zhì)Marker切下FOLR1和GAPDH膠段，轉(zhuǎn)移至PVDF膜上(恒100 mA，42 min)，5%脫脂牛奶封閉非特異抗原2.5 h，PBS-T洗滌1次，5 min，分別加入1∶800稀釋的羊抗人FOLR1多克隆抗體和1∶1 000稀釋的羊抗人GAPDH多克隆抗體，室溫1 h，4 ℃過夜。PBS-T洗滌4次，每次5 min。再分別加入1∶10 000稀釋的紅外熒光染料標記的驢抗羊二抗，室溫震搖2 h，PBS-T洗滌3次，每次5 min，PBS洗滌1次，10 min，進行雙色紅外熒光成像掃描和圖像條帶灰度值的分析。每個樣本條帶與相對應(yīng)樣本GAPDH條帶的灰度值相比，求出其比值即為FOLR1的相對表達量。

1.2.2 生存隨訪及療效判斷

治療后通過電話對卵巢惡性腫瘤患者本人或家屬進行隨訪，隨訪至2010年12月，失訪5例，無非癌死亡者。中位隨訪時間為29.8個月(1～60個月)。以WHO的實體腫瘤療效標準來評價近期療效。腫瘤患者鉑類耐藥或非耐藥評判參照文獻［6］。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行處理，對樣本FOLR1與GAPDH相對表達量定量資料以表示，其相對表達量數(shù)據(jù)進行正態(tài)和方差齊性檢驗，資料呈偏態(tài)分布及方差不齊，樣本間的FOLR1表達量比較采用完全隨機設(shè)計多個樣本比較的秩和檢驗，兩組樣本間的FOLR1表達量比較采用Wilcoxon秩和檢驗。生存率估計采用Kaplan-Meier法，繪制生存曲線，生存曲線比較采用log-rank檢驗。生存資料的多因素分析采用Cox模型。FOLR1表達量的靈敏度和特異度以Youden指數(shù)為評價指標，采用ROC曲線進行描述。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 FOLR1在正常卵巢、卵巢良性腫瘤和卵巢惡性腫瘤組織中的表達

FOLR1在正常卵巢組織、卵巢良性腫瘤組織和卵巢惡性腫瘤組織中的表達量依次增高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01，圖1，表1)。

2.2 卵巢惡性腫瘤組織中的FOLR1表達量與臨床病理因素的關(guān)系

FOLR1在卵巢惡性腫瘤臨床分期中Ⅰ～Ⅱ期的表達量低于Ⅲ～Ⅳ期，F(xiàn)OLR1在卵巢惡性腫瘤4種不同病理類型中的表達量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但在黏液性腫瘤中的表達量低于漿液性腫瘤，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表 1 各類卵巢組織中的FOLR1表達量Tab. 1 FOLR1 levels (gray values) measured in all samples

表 2 卵巢惡性腫瘤組織中FOLR1表達量與臨床因素的關(guān)系Tab. 2 Relationship of FOLR1 expression with clinic alpathological factors in malignant ovarian tissues

2.3 卵巢惡性腫瘤組織中的FOLR1表達量與腫瘤轉(zhuǎn)移、腹水量的關(guān)系

FOLR1表達量在有淋巴結(jié)和遠處器官轉(zhuǎn)移的卵巢惡性腫瘤中高于無轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與患者是否有大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移和腹水量無明顯相關(guān)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表3)。

2. 4 卵巢惡性腫瘤組織中的FOLR1表達量與療效和耐藥的相關(guān)性

在療效達完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)患者中，F(xiàn)OLR1的表達量依次降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。鉑類藥物耐藥型卵巢惡性腫瘤的FOLR1表達量低于鉑類藥物敏感型，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01，表 4)。

表 3 卵巢惡性腫瘤組織中FOLR1表達量與腫瘤轉(zhuǎn)移、患者腹水量的關(guān)系Tab. 3 Relationship of FOLR1 levels with metastasis to lymph nodes and the amount of ascites in ovarian cancer tissues

表 4 卵巢惡性腫瘤組織中FOLR1表達量與療效和耐藥的相關(guān)性Tab. 4 Association of FORL-1 levels with clinical therapy and drug resistance in ovarian cancers

2.5 卵巢惡性腫瘤組織中的FOLR1表達量與預(yù)后的關(guān)系

FOLR1表達量用于判斷卵巢腫瘤性質(zhì)的靈敏度和特異度以Youden指數(shù)為評價指標，其最大數(shù)值所對應(yīng)的FOLR1表達量為3.115，即表達量＞3.115為陽性，＜3.115為陰性(圖2)。

以FOLR1表達量單因素分析，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗FOLR1表達量為陽性患者的中位生存時間為29.4個月，陰性患者為32.3個月。差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，圖3)。

采用Cox比例風險回歸模型分析顯示，F(xiàn)OLR1表達量不是卵巢惡性腫瘤患者生存獨立影響因素(表5)。

3 討 論

FOLR1是人葉酸結(jié)合蛋白家族(已鑒定出3種葉酸結(jié)合蛋白異構(gòu)體：FOLR1、FOLR2和FOLR3)中的一員，該基因定位于染色體11q13.3-13.5上，其蛋白分子完全暴露于細胞外，并由GPI錨定在細胞膜上［7］。FOLR1通過胞飲轉(zhuǎn)運機制將細胞外四氫葉酸轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)，作為輔酶成分參與DNA復制及損傷修復，其表達水平與腫瘤進展及細胞增殖密切相關(guān)［8-9］。本研究發(fā)現(xiàn)，卵巢惡性腫瘤中FOLR1高表達，與Dainty等［5］的研究結(jié)果一致。Yuan［10］采用定量PCR和流式細胞計數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌中FOLR1的表達量高于乳腺癌和惡性間皮瘤可成為診斷卵巢惡性腫瘤的標志物。除了傳統(tǒng)的方法能鑒定檢測FOLR1外，電氣化學技術(shù)方法也可簡單、快速、方便的檢測出FOLR1陽性的腫瘤細胞且特異性高［11］。本研究結(jié)果還顯示卵巢惡性腫瘤Ⅲ～Ⅳ期FOLR1的表達量高于Ⅰ～Ⅱ期，與Toffoli等［12］報道的結(jié)論一致。Kimberly等［13］采用免疫組織化學方法對186例原發(fā)和27例復發(fā)卵巢惡性腫瘤組織，進行單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLR1表達量高低與患者的總體生存時間無關(guān)，本研究結(jié)果與其相符。據(jù)最新報道，中晚期的黏液性卵巢癌對鉑類化療藥物的敏感性明顯低于漿液性卵巢癌，易發(fā)生耐藥［14］。已知內(nèi)源性葉酸缺乏，其轉(zhuǎn)運受體葉酸結(jié)合蛋白增高與卵巢惡性腫瘤對鉑類藥物的敏感性有關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)耐藥型卵巢惡性腫瘤FOLR1的表達量明顯下調(diào)。這與Shen等［15］發(fā)現(xiàn)順鉑耐藥細胞葉酸結(jié)合蛋白下降；Liang等［16］報道葉酸結(jié)合蛋白、砷酸結(jié)合蛋白的表達下降，導致耐藥細胞對甲氨喋呤和順鉑的攝入減少的結(jié)果相吻合。

表 5 Cox模型分析各因素影響卵巢惡性腫瘤預(yù)后的地位Tab. 5 analysis on different factors affecting prognosis of ovarian cancers with COX model

FOLR1在卵巢惡性腫瘤的表達水平幾乎是正常卵巢組織的2倍，其表達程度和腫瘤對經(jīng)典化療的多藥耐藥性也有關(guān)聯(lián)。利用葉酸對FOLR1的高度親和性，可用于將藥物與葉酸偶聯(lián)，將藥物靶向至腫瘤。Lu等［17］研究發(fā)現(xiàn)將對腫瘤細胞分布表達高親和力的 FOLR1作為靶位，可誘導活化T細胞或提高其靶向、激活T細胞的效率。Roy等［18］發(fā)現(xiàn)葉酸和抗TCR/CD3抗體的雙特異性偶聯(lián)物，能特異性結(jié)合TCR/CD3復合物，靶向作用于FOLR1能誘發(fā)對腫瘤組織強烈的免疫反應(yīng)，從而介導活化型T細胞的FOLR1陽性腫瘤細胞溶解。目前，卵巢惡性腫瘤化療藥物無明確的靶點和耐藥的產(chǎn)生是制約臨床治療效果的主要因素，F(xiàn)OLR1有望成為靶向治療法的新途徑。

卵巢惡性腫瘤發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，死亡率在全部女性惡性腫瘤中高居第4位，并有逐漸上升的趨勢。卵巢惡性腫瘤Ⅲ～Ⅳ期的5年生存率低于30%，Ⅰ～Ⅱ期的5年生存率在60%～90%［19-20］。提高患者早期診斷和無癥狀者的篩查水平尤為重要，CA125是廣泛用于卵巢惡性腫瘤臨床診斷的標志物，但在早期患者中表達量不高［21］。Basal等［22］使用Western blot和放射標記法對卵巢惡性腫瘤患者血清進行研究提出FOLR1可作為診斷早期卵巢惡性腫瘤的標志物。如果將CA125聯(lián)合FOLR1作為卵巢惡性腫瘤早期診斷的標志物，可以進一步提高其診斷的特異度。

卵巢惡性腫瘤的治療依靠細胞減滅術(shù)和以鉑類為主的聯(lián)合化療，但遠期療效并不理想。Yakirevich等［23］研究發(fā)現(xiàn)約75%～80%的卵巢上皮癌開始對化療有反應(yīng)，其余則表現(xiàn)為原發(fā)耐藥，最終所有化療患者至少80%出現(xiàn)耐藥。卵巢惡性腫瘤多藥耐藥常導致化療的失敗，其多藥耐藥的形成機制十分復雜，經(jīng)典的多藥耐藥機制涉及ABC型膜載體蛋白家族，也與細胞存活通路激活、細胞凋亡通路受阻、p53基因突變及DNA損傷修復系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，耐藥型卵巢惡性腫瘤中FOLR1的表達量明顯下調(diào)，目前尚不明確其表達量的改變是耐藥發(fā)生的原因還是結(jié)果，除此之外還有其他未知結(jié)果。因此對未知的機理還需要進一步研究以明確其中的關(guān)系及FOLR1的改變對卵巢癌耐藥的影響，采取針對性治療措施防止或逆轉(zhuǎn)耐藥的產(chǎn)生，改善化療效果，對提高患者生存率有著重要的意義。

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Detection of folate binding protein and its clinical significance in ovarian cancers

HUANG Ming-ju,WANG Qi, ZHANG Wei, YIN Qiao-yun, LI Zhuang, LI Li(Department of Gynecologic Oncology,Department of Basic Experiment, Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning Guangxi 530021, China)

LI Li E-mail：lili@gxmu.edu.cn

Background and purpose：Folate binding protein (FOLR1), also known as folate receptor protein, plays a key role in division, proliferation and growth of cells. It was less expressed in normal tissues, but over-expression often existed in ovarian cancer. Our study aimed to explore the expression level of FOLR1 and its clinical significance in ovarian cancer.Methods：Western blot was used to detect the expression levels of FOLR1 in 80 ovarian cancer tissues, 50 benign ovarian tumor tissues and 30 normal ovarian tissues, and its association with clinical pathology and multidrug resistance (MDR) of ovarian cancers was analyzed.Results：The expression levels of FOLR1 increased orderly in normal ovarian tissues, benign ovarian tumor tissues and ovarian cancer tissues, and the difference was statistically significant (P＜0.01). For ovarian cancer, the expression levels of FOLR1 in clinical stage Ⅰ-Ⅱ were higher than that of stage Ⅲ-Ⅳ, and the difference was statistically significant (P＜0.05). For ovarian cancer tissues, the FOLR1 levels of the platinum-resistant were less than the platinum-sensitive, and the difference was statistically significant (P＜0.01). After chemotherapy, the FOLR1 levels of progressive ovarian cancer tissues were lower than those in remission, and the difference was statistically significant (P＜0.01). For ovarian cancer tissues, the FOLR1 levels of the mucinous type were lower than that of the serous, and the difference was statistically significant(P＜0.05). The FOLR1 levels of ovarian cancer with metastasis to lymph nodes and distant organs were higher than those without metastasis, and the difference was statistically significant (P＜0.05). However, the FOLR1 levels had no significant association with pathological classification, amounts of ascites and metastasis to the omentum (P＞0.05).ROC curve determining the FOLR1 levels associated nature of ovarian tumors demonstrated that the maximum Youden index was 3.115 and the FOLR1 levels showed no obvious correlation with median survival time (P＞0.05).COX multivariate analysis denied the FOLR-α level as an independent prognostic factor.Conclusion：The FOLR1 levels of normal ovarian tissues and benign ovarian tumor tissues are lower than that of ovarian cancer tissues, which suggests FOLR1 could be a new biomarker for early diagnosis of ovarian carcinomas. Meanwhile, the FOLR1 levels in ovarian cancer tissues are low for the platinum-resistant but high for the platinum-sensitive, which suggests that FOLR1 is associated with multidrug resistance of ovarian carcinoma and could be a potential target for judging multidrug resistance.

Ovarian cancer; Folate binding protein; Drug resistance

10.3969/j.issn.1007-3969.2012.01.006

R737.31

A

1007-3639(2012)01-0025-06

國家自然科學基金資助項目(No：30960404)。

李力 E-mail:lili@gxmu.edu.cn

2011-08-15

2012-01-01）