膳食纖維調節(jié)2型糖尿病血糖作用研究進展

王艷峰 楊錫洪 曹峻菡 曲長鳳張麗萍 繆錦來解萬翠,4,5

(1. 青島科技大學海洋科學與生物工程學院，山東 青島 266042；2. 自然資源部第一海洋研究所，山東 青島 266061；3. 山東省生物化學工程重點實驗室，山東 青島 266042；4. 青島智科檢驗檢測有限公司，山東 青島 266002；5. 尚好科技有限公司，山東 青島 266002)

2型糖尿病(Diabetes Mellitus，type 2，T2DM)是一種復雜的代謝性疾病，以慢性血糖升高為主要特征，易引起腎病、心血管病和視網膜病變等一系列并發(fā)癥。血糖紊亂是導致糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的關鍵因素之一[1-2]，目前市場上大量降糖藥物如鹽酸二甲雙胍、阿卡波糖及胰島素注射等治療手段，雖然可以控制血糖，減輕T2DM的癥狀，但仍然難以達到有效地抑制這種慢性疾病的目的。

持續(xù)性慢性高血糖是T2DM并發(fā)癥發(fā)病的關鍵因素[3-5]，餐后和空腹高血糖均可導致T2DM患者總體高血糖[6]，同時兼顧這兩個因素，才可能是實施血糖控制的最佳策略，膳食纖維是一種不被人體小腸消化吸收但在大腸中完全或部分發(fā)酵的多糖類物質，可用于促進健康、預防某些慢性疾病等，具有降低空腹血糖濃度、穩(wěn)定餐后血糖水平等功能，還能夠降低T2DM發(fā)病的風險[7]。

目前已經明確了部分膳食纖維的降糖及穩(wěn)定餐后血糖作用，但針對膳食纖維在病因復雜的T2DM血糖調控機制方面的討論不多。文章依據T2DM的發(fā)病機制分別討論膳食纖維在降糖及穩(wěn)定餐后血糖兩個應用方面的作用機制，將應用及機制結合分析，并對膳食纖維的應用趨勢作出展望，以期為膳食纖維應用于降低和穩(wěn)定2型糖尿病血糖提供更多的理論依據和借鑒。

1 膳食纖維降糖作用機制

T2DM的特點有胰島素抵抗、β細胞功能障礙和糖脂代謝紊亂等，因此減弱胰島素抵抗、加速糖、脂代謝正?；苊庋趸瘧ず脱仔苑磻獙е娄录毎軗p等對于改善2型糖尿病病癥具有重要意義。膳食纖維能夠增強機體胰島素分泌或胰島素敏感性、增加葡萄糖攝取、抑制脂質積累和肝葡萄糖生成及改善氧化應激水平達到降血糖的效果[8]。

1.1 改善胰島素抵抗作用

胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)是指關鍵靶組織對胰島素敏感性降低的一種生理狀態(tài)。胰島素抵抗環(huán)境下，大量的葡萄糖不能被細胞充分吸收，相應的機體組織降低了對血液中葡萄糖的利用率，從而導致整體血糖水平升高，機體代償性地大量分泌胰島素。胰島素抵抗最先出現(xiàn)在脂肪組織中，脂肪細胞胰島素抵抗直接或間接的促進肝臟糖異生，進而導致肝臟胰島素抵抗；同時，脂肪細胞胰島素抵抗能夠誘導肌肉組織產生胰島素抵抗，肌肉組織胰島素抵抗進一步惡化肝臟胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)(圖1)。肝臟、骨骼肌和脂肪組織作為胰島素在葡萄糖代謝中的關鍵靶組織[10]，是膳食纖維改善胰島素抵抗的主要作用對象。

肝臟在調節(jié)胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用。膳食纖維改善肝臟胰島素抵抗主要通過調節(jié)葡萄糖生成和脂質積累兩個方面來實現(xiàn)[11]。Liu等[12]、朱小花[13]發(fā)現(xiàn)膳食纖維的干預能夠激活T2DM小鼠肝臟中PI3K/Akt信號通路進而改善胰島素抵抗現(xiàn)象。Wu等[14]通過果膠干預T2DM C57BL/KsJ-db小鼠飲食發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠的高血糖和肝糖原代謝有明顯改善，小鼠肝組織中脂滴的積累減少，IRS-1/PI3K/Akt/GSK3β/GS胰島素信號通路和AMPK/GSK3β/GS信號通路被激活，結合調節(jié)糖代謝相關酶表達，調控肝糖原生成和糖原分解，改善肝臟胰島素抵抗。肝臟作為胰島素的關鍵靶器官，是糖原合成與分解及糖異生發(fā)生的關鍵場所，改善肝臟胰島素抵抗也成為一種膳食纖維降糖的關鍵機制。

骨骼肌是機體大量消耗葡萄糖的關鍵組織，改善骨骼肌胰島素抵抗在T2DM發(fā)病中具有重要意義。膳食纖維主要通過提高肌肉組織對胰島素的敏感性及促進對葡萄糖攝取改善骨骼肌胰島素抵抗。Kwak等[15]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗及T2DM人群食用天然抗性淀粉后，能提高餐后骨骼肌對葡萄糖的利用率，提高其胰島素敏感性，改善骨骼肌胰島素抵抗。Li等[16]發(fā)現(xiàn)竹筍不溶性膳食纖維能夠提高T2DM小鼠骨骼肌與脂肪組織中的Akt磷酸化水平，且在肌肉組織中，膳食纖維組能夠通過表達更高水平的磷酸化AMPK及p-38增強胰島素敏感性。程音[17]發(fā)現(xiàn)谷豆組合膳食纖維能夠上調胰島素抵抗模型大鼠骨骼肌組織GLUT4mRNA的表達，促進肌肉組織對葡萄糖的吸收利用。骨骼肌能夠大量消耗機體內葡萄糖，發(fā)生骨骼肌胰島素抵抗會加速T2DM發(fā)展，而膳食纖維能夠增加骨骼肌對葡萄糖的吸收利用，明顯緩解骨骼肌胰島抵抗。

脂肪組織作為胰島素的又一關鍵靶點，已成為研究胰島素抵抗機制的熱點。膳食纖維可以通過增加脂肪分解改善胰島素抵抗。Han等[18]發(fā)現(xiàn)谷類膳食纖維能夠提高高糖高脂飲食小鼠血清脂聯(lián)素水平，增加參與脂肪分解和褐變過程的蛋白質表達，激活cAMP-PKA-HSL代謝通路以促進脂肪細胞的脂解，達到改善胰島素抵抗目的。Robertson等[19]通過玉米不溶性膳食纖維(HAM-RS2)飲食干預2型胰島素抵抗患者8周后，發(fā)現(xiàn)HAM-RS2能夠增強患者體內脂蛋白酯酶、甘油三酯脂肪酶、紫蘇苷、脂聯(lián)素和激素敏感脂肪酶等基因的表達，增加脂肪的分解，同時增加肌肉組織對葡糖糖的攝取，證明飲食中的HAM-RS2通過一個可能起源于脂肪組織的級聯(lián)反應，增加外周葡萄糖攝取，改善脂肪和肌肉組織胰島素抵抗。膳食纖維分解脂肪組織的確切機制尚待進一步闡明，以證實膳食纖維在2型糖尿病中的作用。

圖1 組織胰島素抵抗的綜合生理學研究[9]

胰島素抵抗是一種全身性的復雜機制，膳食纖維能夠通過對以肝臟、骨骼肌和脂肪組織為主要靶點的調節(jié)改善胰島素抵抗機制，然而在其他各組織的作用機制仍不明確，尚待進一步的實驗驗證。

1.2 改善糖脂代謝紊亂作用

T2DM作為一種代謝性疾病，其發(fā)病機制與糖脂代謝的紊亂密不可分。糖脂代謝紊亂形成的糖、脂毒性能夠加速T2DM的發(fā)展，另外，糖、脂代謝紊亂之間相互影響，導致惡性循環(huán)。

糖代謝紊亂主要是指調節(jié)體內葡萄糖、果糖等的激素或酶的結構、濃度、功能異常，或者相關組織、器官發(fā)生病變，導致機體血糖過高或者過低。膳食纖維能夠通過干預糖代謝中關鍵酶，調節(jié)糖原合成與分解改善糖代謝紊亂。羅凱云[20]發(fā)現(xiàn)擬谷粒體飲食干預能夠提高肥胖小鼠體內葡萄糖激酶活性而抑制烯醇丙酮酸羧化酶及葡萄糖-6-磷酸酶活性，改善葡萄糖代謝，維持體內血糖平衡。肖洪波等[21]發(fā)現(xiàn)裙帶菜中可溶性膳食纖維能夠降低T2DM小鼠糖異生率，增加肝臟中糖原含量，調節(jié)小鼠糖代謝紊亂。Hu等[22]發(fā)現(xiàn)經桑葉和燕麥麩共同干預處理的糖尿病小鼠可明顯降低葡萄糖水平并提高葡萄糖耐量，對丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶活性產生更顯著的抑制作用，同時，還能夠調節(jié)胰島素受體和糖代謝相關酶和丙酮酸脫氫酶復合激酶的表達，起到改善糖代謝的作用。

血脂異常是導致T2DM患者動脈硬化及心腦血管疾病等并發(fā)癥的關鍵誘因。膳食纖維通過降低血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，調節(jié)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，改善脂代謝紊亂。Liu等[23]通過檢索數(shù)據庫發(fā)現(xiàn)菊粉能夠降低T2DM小鼠血清中TC及低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比值，調節(jié)其血脂代謝紊亂。于鴻悅[24]發(fā)現(xiàn)菊粉干預能顯著降低T2DM大鼠體內空腹葡萄糖濃度，TG、TC、低密度脂蛋白水平均降低，升高高密度脂蛋白水平，調節(jié)脂代謝紊亂。Qiu等[25]發(fā)現(xiàn)苦蕎干預T2DM患者飲食能夠降低患者體內胰島素，TC和LDL-C含量，證實苦蕎能夠改善T2DM患者的胰島素抵抗和血脂狀況。T2DM患者糖脂代謝紊亂的關鍵特征是血糖、血脂異常，長期的糖脂代謝紊亂產生的糖脂毒性會損傷肝臟，而肝臟損傷后更加重患者體內糖脂代謝紊亂。膳食纖維能夠在一定程度上調節(jié)糖脂代謝紊亂，改善機體胰島素抵抗。

1.3 改善氧化應激與炎癥作用

氧化應激(OS)源于活性氧(ROS)生成及其清除劑之間的不平衡，體內高活性分子產生過多且積聚于細胞內，加之炎性細胞入侵，導致組織氧化損傷；炎癥由脂肪酸、炎性細胞因子、OS和內質網應激引起，當炎性反應持續(xù)性存在并發(fā)展導致?lián)p壞和修復能力失衡時才會損害健康。炎癥和氧化機制是相互聯(lián)系的。目前普遍認為持續(xù)升高的氧化應激和炎癥反應在T2DM的發(fā)展過程中呈現(xiàn)出的破壞性改變，是產生胰島素抵抗及損傷胰島β細胞而引發(fā)糖尿病的重要原因[26]。膳食纖維能夠調節(jié)抗氧化酶的活性改善氧化應激，降低炎癥因子水平，改善氧化應激與減輕炎癥結合共同減輕胰腺β細胞的損傷。

Wang等[27]發(fā)現(xiàn)飲食中補充蓮子抗性淀粉(LSRS)可顯著降低糖尿病小鼠血糖，增加血清胰島素濃度，改善脂質代謝紊亂，根據小鼠胰腺全基因組轉錄測序及qPCR檢測分析結果表明，LSRS極有可能是通過調節(jié)胰島素分泌、胰島素信號傳導、細胞凋亡、抗氧化活性等關鍵因子的表達水平以及p53信號通路達到抑制細胞凋亡、減輕氧化應激、增強胰島素表達和分泌的作用。李飛[28]發(fā)現(xiàn)脫脂豆渣膳食纖維干預能夠增強T2DM小鼠肝臟總抗氧化能力、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性并降低丙二醛水平改善氧化應激水平，同時，豆渣膳食纖維還能降低小鼠血清中炎癥因子腫瘤壞死因子細胞功能障礙的關鍵原因，膳食纖維可通過調節(jié)氧化應激、炎癥作用減少β細胞損傷，改善胰島素抵抗，降低T2DM患者機體血糖水平。Tavakoly等[29]發(fā)現(xiàn)胡蘆巴種子能顯著提高T2DM患者體內超氧化物歧化酶(SOD)活性，在T2DM患者炎癥和氧化應激的生物標志物方面具有良好的應用前景。Roshanravan等[30]發(fā)現(xiàn)菊粉干預能下調T2DM患者體內Toll樣受體2/4，核因子-κB1，半胱天冬酶-1，Nod樣受體3，白細胞介素-1β和白細胞介素-18的相對表達水平，患者體內總抗氧化劑能力和超氧化物歧化酶含量也有顯著變化。氧化應激與炎癥作用最終都直接或間接地損傷β細胞，從而導致機體內胰島素分泌減少，血糖升高，加速T2DM的病程，膳食纖維通過減輕氧化應激和炎癥作用，減少β細胞受損，改善胰島素抵抗。

1.4 調節(jié)腸道菌群

腸道內菌群是人與動物體內共存的維持機體動態(tài)平衡的微生環(huán)境，一般在機體健康的生理狀態(tài)下，腸道微生物之間相互制約，保持結構穩(wěn)態(tài)，不對宿主產生致病影響。有證據[31-32]表明，T2DM的發(fā)展與腸道微生物群密切相關。Vera等[33]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腸道內擬桿菌和β-桿菌的相對比例與健康人相比顯著降低，而類桿菌和β-桿菌的相對比例增加。此外，一些丁酸產生菌已被證明可改善腸道通透性，提高胰島素敏感性，減少代謝性內毒素血癥，降低炎癥，并緩解葡萄糖不耐受[34]。

膳食纖維能夠作為一種以微生物群為靶點的工具，有助于T2DM的改善。膳食纖維在大腸內發(fā)酵，能夠調節(jié)腸道內微生物種群、豐度及其代謝產物，從而起到間接調節(jié)血糖的作用。白鈺等[35]發(fā)現(xiàn)高膳食纖維低血糖生成指數(shù)(GI)飲食能夠增加T2DM患者腸道內擬桿菌屬、雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量，并一定程度上改善糖脂代謝紊亂。Li等[36]發(fā)現(xiàn)，大麥可溶性纖維治療4周后增加了T2DM大鼠盲腸中丁酸的水平，同時改善了大鼠胰島素敏感性，Li認為大麥纖維的高黏度特性及丁酸信號傳導增加胰島素敏感性是其兩種可能的作用機制。Zhao等[37]發(fā)現(xiàn)膳食纖維促進了T2DM小鼠體內一組特定的SCFA產生菌發(fā)展，豐富多樣的SCFA產生菌能夠增加小鼠體內胰高血糖素樣肽-1含量，從而改善小鼠血糖水平。膳食纖維因其不被機體消化吸收而能受腸道微生物發(fā)酵特性，從而與機體腸道菌群的調節(jié)密切相關，然而腸道菌群降血糖的作用機制尚未完全明確，仍有待進一步研究。

2 維持餐后血糖作用機制

餐后高血糖是T2DM的一個主要特征，能引起各種大分子的非酶糖基化、活性氧的生成和內源性抗氧化劑，導致β細胞的破壞和其他糖尿病并發(fā)癥[38]。因此，穩(wěn)定餐后血糖水平對T2DM的治療和減少慢性并發(fā)癥的早期治療至關重要。許多研究[39-40]表明，添加純膳食纖維能夠降低非糖尿病、糖尿病前期和糖尿病患者降低餐后血糖水平的上升幅度，同時減少患有葡萄糖不耐受、高胰島素血癥和餐后高脂血癥等慢性疾病的風險因素。膳食纖維能夠通過抑制消化酶活性及延遲葡萄糖吸收達到穩(wěn)定餐后血糖的目的。

2.1 抑制腸道葡萄糖吸收

膳食纖維可以增加胃腸道消化液的黏度、葡萄糖的吸附以及葡萄糖在纖維形成的網絡中的包埋[41]，可以通過減緩胃排空速率[42]、抑制小腸葡萄糖吸收[43]來穩(wěn)定餐后血糖水平(圖2)。

Benitez等[44]通過體外試驗研究發(fā)現(xiàn)咖啡羊皮紙不溶性膳食纖維(WIR)具有更高的葡萄糖吸附能力，可以減少葡萄糖的擴散并延遲胃腸道對葡萄糖的吸收能力，猜測可能是由于不溶性纖維產生的物理障礙阻礙將葡萄糖包埋在纖維形成的網絡中從而延遲其擴散。 Arun等[45]通過體外葡萄糖吸附試驗，考察了芭蕉花序中可溶性和不溶性纖維對餐后血糖的影響，發(fā)現(xiàn)膳食纖維能有效地吸附葡萄糖，且其吸附能力呈濃度依賴性增加，因此在降低餐后血糖方面具有潛在的作用。Kay等[46]采用隨機、雙盲、交叉設計，通過體外模擬膳食纖維在小腸內消化吸收及15名糖尿病風險增高的成人食用膳食纖維后血糖濃度進行研究，發(fā)現(xiàn)可溶性膳食纖維能顯著降低餐后血糖峰值濃度，證明可溶性膳食纖維能夠在小腸內產生黏性溶液，阻礙腸道內葡萄糖的吸收并能夠降低急性餐后峰值血糖和胰島素。值得注意的是，許多文獻中的研究都將纖維誘導的餐后葡萄糖吸收減少歸因于胃排空，而沒有對這一參數(shù)進行經驗測量，此觀點仍需在研究中加以證實[47]。抑制餐后高血糖，穩(wěn)定餐后血糖的機制還包括抑制二肽基肽酶IV(Do Dipeptidyl Peptidase IV，DPP-IV)活性及增加腸道細胞內葡萄糖轉運蛋白(GLUTs)含量等，但目前關于此兩種機制天然產物的研究多著重于酚類、根皮苷類似物等物質，有待進一步發(fā)展針對膳食纖維的應用。

圖2 膳食纖維攝入、胃腸道與宿主代謝的復雜關系

2.2 抑制碳水化合物水解酶活性

碳水化合物水解酶，能夠分解淀粉和蔗糖產生的葡萄糖，控制餐后高血糖的實用方法之一是通過抑制碳水化合物水解酶活性以減緩淀粉消化和胃腸道葡萄糖吸收，達到維持餐后血糖水平峰值延遲且更加平緩的目的。世衛(wèi)組織報告稱，由于在腸中的高黏性不可發(fā)酵纖維，黏性可發(fā)酵的膳食果膠或其他纖維能夠抑制腸道中的關鍵消化酶，從而預防和改善與飲食中過量攝入脂類和糖類有關的疾病[48]。

α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是關鍵水解酶，碳水化合物在機體內先由α-淀粉酶水解成寡糖，進入小腸后在α-葡萄糖苷酶作用下分解形成單糖，增加體內葡萄糖的濃度并引起餐后血糖升高，抑制兩者的活性是穩(wěn)定餐后血糖的重要手段。Hamden等[49]發(fā)現(xiàn)可溶性發(fā)酵果膠的攝入顯著抑制了高脂高果糖誘導的肥胖、高脂血癥和糖尿病大鼠小腸和胰腺內α-淀粉酶的活性，降低了大鼠餐后血漿葡萄糖濃度。Chau等[50]發(fā)現(xiàn)從楊桃果渣中分離得到的3種不溶性膳食纖維能夠在體外有效地吸收葡萄糖，延遲葡萄糖的擴散，延緩淀粉釋放葡萄糖速率，并在不同程度上抑制α-淀粉酶的活性。Qi等[51]發(fā)現(xiàn)經化學方法處理過的米糠不溶性膳食纖維在體外試驗中能夠更好地吸附周圍的葡萄糖并抑制α-淀粉酶活性，米糠不溶性膳食纖維通過與葡萄糖結合和抑制α-淀粉酶協(xié)同作用降低餐后血清葡萄糖濃度。Luo等[52]通過體外試驗發(fā)現(xiàn)筍殼膳食纖維能夠以劑量依賴的方式抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性。抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性是穩(wěn)定餐后血糖的重要手段，但是目前研究方式多集中于體外或半體外試驗，有待進一步發(fā)展T2DM動物體內試驗，為研究提供更準確的穩(wěn)定餐后血糖的證據。

餐后血糖作為T2DM心血管并發(fā)癥的獨立危險因素，越來越受到研究者重視。然而，目前關于膳食纖維穩(wěn)定T2DM餐后血糖作用的研究多為體外試驗，對其機制深入研究甚少，膳食纖維維持餐后血糖的作用機制與降低空腹血糖相結合，是控制T2DM的發(fā)展趨勢。

3 結論與展望

膳食纖維種類繁多，大多具有降血糖、穩(wěn)定餐后血糖水平的作用，其降糖作用機制主要包括改善胰島素抵抗、調節(jié)糖脂代謝紊亂、改善氧化應激與炎癥反應、調節(jié)腸道菌群；穩(wěn)定餐后血糖機制包括抑制消化酶活性及延遲腸道內葡萄糖吸收。降糖及穩(wěn)定餐后血糖作用機制既有聯(lián)系又有區(qū)別，兩者協(xié)同作用更有助于控制T2DM的發(fā)展。但是，目前穩(wěn)定餐后血糖的研究多來自于體外或半體外試驗，缺乏系統(tǒng)的動物試驗及臨床研究，另外，膳食纖維雖然能夠緩解高血糖對T2DM患者的壓力，但短期內效果仍然不如鹽酸二甲雙胍等降糖藥物，因此對膳食纖維聯(lián)合降糖藥物劑效關系、作用機理及藥物逐步減量的可行性等進行深入系統(tǒng)研究，對減輕藥物副作用，提高治療效果具有重要意義。