轉(zhuǎn)化區(qū)類型在評估陰道鏡下未見宮頸病變者隨機活檢中的價值

倉 唯，洪祖蓓，顧李穎，狄 文，邱麗華

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海市婦科腫瘤重點實驗室，上海 200127

在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率均位列第一[1]。近年來，對宮頸癌前病變的早期診斷及有效治療，使得宮頸癌的發(fā)病率有了顯著下降[2-3]。陰道鏡檢查是輔助診斷宮頸癌前病變和早期宮頸浸潤癌的有效手段之一，但其結(jié)果受到多種因素的影響，如宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)（transformation zone，TZ）類型[4]。本研究對517 例陰道鏡下未見病變患者進行分析，探討TZ 類型對陰道鏡下未見病變者在診斷宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）中的臨床意義，以期為陰道鏡下未見病變患者進行隨機活檢提供指導(dǎo)意見。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016 年6 月—2017 年5 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院宮頸疾病門診就診的患者。入組標準：① 人乳頭瘤狀病毒（human papillomavirus，HPV）高危亞型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和68 型感染；或?qū)m頸液基薄層細胞學(xué)檢測（thinprep cytologic test，TCT）結(jié)果異常，包括無明確診斷意義的不典型鱗狀細胞（atypical squamous cell of undetermined significance，ASCUS）、不能排除高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的非典型鱗狀 細 胞（atypical squamous cells，cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）以及HSIL。②行陰道鏡檢查且未見宮頸病變。排除標準：①合并嚴重慢性內(nèi)科疾病。②合并急性生殖道感染。③有宮頸治療史。④臨床資料不完整。最終，本研究共計納入517 例 患者，年齡為19 ～85 歲，平均年齡（45±13）歲。

本研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：仁濟倫審[2017]026 號）。所有入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 陰道鏡檢查及分組 采用陰道鏡觀察陰道及宮頸。2011 年國際宮頸病理與陰道鏡聯(lián)盟公布的陰道鏡術(shù)語將TZ 分為3 個類型，即Ⅰ型為轉(zhuǎn)化區(qū)在宮頸管口外且完整可見，Ⅱ型為轉(zhuǎn)化區(qū)部分在宮頸管內(nèi)且完整可見，Ⅲ型為轉(zhuǎn)化區(qū)在宮頸管內(nèi)且不能完整可見。依據(jù)2017 年《中國宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識》關(guān)于不同轉(zhuǎn)化區(qū)的表述（即Ⅰ、Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)相當于完全可見轉(zhuǎn)化區(qū)，Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)相當于不完全可見轉(zhuǎn)化區(qū)），本研究將納入患者分為Ⅰ、Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)和Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)共2 組。

1.2.2 陰道鏡下隨機活檢及分類 隨機選取陰道鏡下未見病變者宮頸的3、6、9、12 點組織進行活檢。同時，Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)者需行宮頸管搔刮術(shù)（endocervical curettage，ECC）；而對于Ⅰ、Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)者，如存在ECC 指征，即TCT 結(jié)果為ASC-H/HSIL、HPV16/18 陽性、陰道鏡檢查圖像不滿意等，也需行ECC。隨后，依據(jù)《WHO 女性生殖器官腫瘤學(xué)分類（第4 版）》，將2 組患者的宮頸組織病理學(xué)結(jié)果分為慢性炎癥、LSIL 以及HSIL 共3 個類型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。定性資料以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistics 回歸模型對陰道鏡下未見病變且組織學(xué)診斷為HSIL 的患者的年齡、HPV 分型、TCT 結(jié)果進行相關(guān)性分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 陰道鏡檢查結(jié)果

經(jīng)陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)，本研究納入的517 例患者均未見病變發(fā)生，其中Ⅰ、Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)者121 例，Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)者396 例。

2.2 組織病理學(xué)分析

517例陰道鏡下未見病變者的隨機活檢結(jié)果顯示，25例 為HSIL（包含4 例合并ECC 提示HSIL），63 例為LSIL，其余均為慢性炎癥；其中，Ⅰ、Ⅱ型和Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)患者的組織病理學(xué)結(jié)果如表1。

表1 不同轉(zhuǎn)化區(qū)患者的組織病理學(xué)類型分布（n）Tab 1 Distribution of histopathological types in patients with different TZ types （n）

2.3 不同轉(zhuǎn)化區(qū)患者的年齡分布

采用χ2檢驗對不同轉(zhuǎn)化區(qū)患者的年齡分布進行分析，結(jié)果顯示，Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)者平均年齡45 歲，Ⅰ、Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)者平均年齡36 歲；且隨著年齡的增加，Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)者在不同年齡分布中的占比逐漸升高（表2），其升高趨勢亦具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。

表2 不同轉(zhuǎn)化區(qū)患者的年齡分布[n （%） ]Tab 2 Age distribution of patients in different TZ types [n (%)]

2.4 不同轉(zhuǎn)化區(qū)患者在不同年齡中的HSIL 檢出率

采用χ2檢驗對患者經(jīng)隨機活檢的HSIL 檢出率進行分析，組織病理學(xué)結(jié)果顯示，有25 例患者被檢出HSIL，檢出率為4.8%（25/517）。其中，15 例為Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)患者，其檢出率為3.8%（15/396）；10 例為Ⅰ、Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)患者，其檢出率為8.3%（10/121）；且后者的HSIL 檢出率高于前者（P=0.000）。同時，除50 ～60 歲年齡段外，不同類型轉(zhuǎn)化區(qū)患者在同一年齡段內(nèi)的HSIL 檢出率間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 不同轉(zhuǎn)化區(qū)患者在不同年齡中的HSIL 檢出率比較Tab 3 Comparison of the detection rate of HSIL in patients with different TZ in different ages

2.5 陰道鏡下未見病變者HSIL 檢出率的相關(guān)性分析

本研究對陰道鏡下未見病變且組織病理學(xué)診斷為HSIL 的患者的檢出率進行單因素Logistic 回歸分析，包括年齡、HPV16/18 分型、TCT 結(jié)果及轉(zhuǎn)化區(qū)類型等。結(jié)果顯示，TCT 結(jié)果和轉(zhuǎn)化區(qū)類型對該檢出率的影響較大（P=0.003，P=0.049）。隨后，對TCT 結(jié)果和轉(zhuǎn)化區(qū)類型進一步行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示TZ 為Ⅰ、Ⅱ型及TCT 結(jié)果異常是陰道鏡下未見病變者檢出HSIL 的危險因素。

表4 患者HSIL 檢出率的相關(guān)性分析Tab 4 Correlation analysis of HSIL detection rate in patients

3 討論

研究[5]顯示HSIL 是一種可誘發(fā)宮頸浸潤癌的癌前病變，對其進行早期診斷將在宮頸癌的預(yù)防中發(fā)揮重要作用。陰道鏡檢查是評估HSIL 的重要手段之一，經(jīng)驗豐富的檢查醫(yī)師借助陰道鏡可直接觀察宮頸，并對TZ 進行分型，發(fā)現(xiàn)可疑病灶[6]。盡管陰道鏡指導(dǎo)下的活檢病理是診斷HSIL 的金標準，但陰道鏡下所見的病理情況與實際宮頸病變嚴重程度間仍存在一定的出入。有文獻[7]報道，陰道鏡指導(dǎo)下的點活檢診斷HSIL 的敏感度僅為76.2%。大型宮頸癌篩查項目ATHENA（Addressing the Need for Advanced HPV diagnosis）研究[8]對所有細胞學(xué)異常或HPV 陽性者行陰道鏡檢查，并對其中陰道鏡檢查充分且未見病變者隨機取1 點活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有20.9%（81/388）為宮頸上皮內(nèi)瘤變2 級（cervical intraepithelial neoplasia 2， CIN2）及以上病變（CIN2+）和18.9%（45/238）為CIN3+。另一項研究[9]也發(fā)現(xiàn)，在陰道鏡下未見病變的女性中隨機取4 點活檢，共檢出39%的患者為CIN2+。西班牙和荷蘭兩家臨床中心進行的EVAH（Evaluating the Visual Appearance of cervical lesions in relation its histological diagnosis，Human papillomavirus genotype and other viral parameters）研究同樣也認為，針對陰道鏡下未見病變者，行隨機活檢同時行ECC 可以顯著提高檢出宮頸CIN2+的敏感性[10]。這些研究提示陰道鏡下未見病變者仍存在一定的HSIL 病變，不予活檢會造成一定程度的HSIL 漏診。本研究顯示，陰道鏡下未見病變者經(jīng)隨機活檢發(fā)現(xiàn)有4.8%發(fā)生HSIL 病變，與上述結(jié)論相 一致。

對于陰道鏡下未見病變患者，如都予以活檢則可能造成患者不必要的創(chuàng)傷以及醫(yī)療資源的浪費，因此把握在何種情況下對陰道鏡檢未見病變者行隨機活檢成為臨床亟待解決的問題。既往研究[8]認為，HPV16/18 陽性是陰道鏡下未見病變者檢出HSIL 的危險因素。Song 等[11]發(fā)現(xiàn)對于陰道鏡檢查未見明顯病變而細胞學(xué)檢查提示HSIL 及以上的患者，隨機活檢可以發(fā)現(xiàn)25%的HSIL 病變。Hu等[12]研究也認為，在陰道鏡檢查未見病變者中，CIN2+或CIN3+的風險隨細胞學(xué)異常的嚴重程度的增加而增加。值得一提的是，上述研究均未對入組研究對象的轉(zhuǎn)化區(qū)類型進行分析。而本研究發(fā)現(xiàn)，除了TCT 結(jié)果異常這一危險因素外，轉(zhuǎn)化區(qū)類型也可用于臨床判斷陰道鏡下未見病變者是否有必要行隨機活檢；結(jié)果提示，陰道鏡下未見病變者轉(zhuǎn)化區(qū)類型不同，隨機活檢HSIL 檢出率存在顯著差異，即轉(zhuǎn)化區(qū)為Ⅰ、Ⅱ型者的檢出率為8.3% ，而轉(zhuǎn)化區(qū)為Ⅲ型者則為3.8%；多因素Logistic 回歸分析顯示，轉(zhuǎn)化區(qū)類型與陰道鏡下未見病變者HSIL 檢出率有顯著相關(guān)性，提示對陰道鏡下未見病變者中轉(zhuǎn)化區(qū)為Ⅰ、Ⅱ型者可通過隨機多點活檢提高其宮頸HSIL 的檢出率，而對于Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)者的作用則相對有限。繼而強調(diào)，對于陰道鏡下未見病變者，需重視轉(zhuǎn)化區(qū)類型的區(qū)分。

綜上所述，對于陰道鏡下未見病變且有指征轉(zhuǎn)診陰道鏡的患者，隨機活檢可以幫助診斷部分漏診的HSIL，尤其是對于Ⅰ、Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)類型患者。結(jié)合轉(zhuǎn)化區(qū)類型及TCT 結(jié)果對于避免漏診陰道鏡下未見宮頸病變患者中的HSIL 具有一定的指導(dǎo)意義。

參·考·文·獻

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424.

[2] Baldur-Felskov B, Munk C, Nielsen TSS, et al. Trends in the incidence of cervical cancer and severe precancerous lesions in Denmark, 1997-2012[J]. Cancer Causes Control, 2015, 26(8): 1105-1116.

[3] Wang JR, Andrae B, Sundstr?m K, et al. Effectiveness of cervical screening after age 60 years according to screening history: nationwide cohort study in Sweden[J]. PLoS Med, 2017, 14(10): E1002414.

[4] Rodpenpear N, Pataradool K. The efficacy of modified Swede colposcopic index in prediction of high-grade lesion and cancer of cervix[J]. J Gynecol Oncol, 2019, 30(5): E78.

[5] Wang JR, Elfstr?m KM, Andrae B, et al. Cervical cancer case-control audit: results from routine evaluation of a nationwide cervical screening program[J]. Int J Cancer, 2020, 146(5): 1230-1240.

[6] Hong DG, Seong WJ, Kim SY, et al. Prediction of high-grade squamous intraepithelial lesions using the modified Reid index[J]. Int J Clin Oncol, 2010, 15(1): 65-69.

[7] S?rbye SW, Arbyn M, Fismen S, et al. HPV E6/E7 mRNA testing is more specific than cytology in post-colposcopy follow-up of women with negative cervical biopsy[J]. PLoS One, 2011, 6(10): E26022.

[8] Huh WK, Sideri M, Stoler M, et al. Relevance of random biopsy at the transformation zone when colposcopy is negative[J]. Obstet Gynecol, 2014, 124(4): 670-678.

[9] Baasland I, Hagen B, Vogt C, et al. Colposcopy and additive diagnostic value of biopsies from colposcopy-negative areas to detect cervical dysplasia[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2016, 95(11): 1258-1263.

[10] van der Marel J, Rodriguez A, Del Pino M, et al. The value of endocervical curettage in addition to biopsies in women referred to colposcopy[J]. J Low Genit Tract Dis, 2015, 19(4): 282-287.

[11] Song Y, Zhao YQ, Zhang X, et al. Random biopsy in colposcopy-negative quadrant is not effective in women with positive colposcopy in practice[J]. Cancer Epidemiol, 2015, 39(2): 237-241.

[12] Hu SY, Zhang WH, Li SM, et al. Pooled analysis on the necessity of random 4-quadrant cervical biopsies and endocervical curettage in women with positive screening but negative colposcopy[J]. Medicine, 2017, 96(17): E6689.