乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建

何 沁，張偉濱，沈宇輝

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院骨科，上海200025

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在病程中常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，極大影響了患者的生存質(zhì)量以及預(yù)后情況；在人體系統(tǒng)中，骨骼系統(tǒng)最易受累，而脊柱是最多發(fā)的骨轉(zhuǎn)移部位[1]。乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致脊柱力學(xué)不穩(wěn)定和脊髓神經(jīng)受壓，從而引發(fā)疼痛和感覺運(yùn)動功能障礙，需要科學(xué)、及時的治療?，F(xiàn)有的乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移治療策略主要分為手術(shù)與非手術(shù)2 種，其中手術(shù)介入能夠快速有效地解除局部疼痛、恢復(fù)脊柱穩(wěn)定和神經(jīng)功能。然而，考慮到手術(shù)的高風(fēng)險性，并不是所有患者都適合進(jìn)行手術(shù)治療。為保證手術(shù)回報遠(yuǎn)大于其帶來的風(fēng)險和創(chuàng)傷就需要全面嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)前評估，而評估患者的生存預(yù)后是最基本，同時也是最關(guān)鍵的一步。

目前臨床中主要依靠現(xiàn)有的脊柱轉(zhuǎn)移瘤評分系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)后判斷，以廣泛應(yīng)用的Tokuhashi 評分[2]為例，其從患者一般情況、脊柱外骨轉(zhuǎn)移、脊柱骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤類型以及脊髓癱瘓共6 個方面完成評估。然而，相關(guān)文獻(xiàn)[3]表明，Tokuhashi 評分就乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)測準(zhǔn)確性差強(qiáng)人意，臨床應(yīng)用價值存疑；分析其原因，Tokuhashi 評分設(shè)計(jì)初衷為適用于多種原發(fā)腫瘤的脊柱轉(zhuǎn)移患者，其僅考慮了原發(fā)腫瘤類型與生存的關(guān)系，而忽略了不同原發(fā)腫瘤的疾病特征與生物表型對預(yù)后的潛在影響。近年有研究[4]提出，不同激素受體表達(dá)的乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后存在顯著差異。綜上考慮，對于乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者，從原發(fā)灶特征與轉(zhuǎn)移灶特征兩方面建立特異的生存預(yù)測評分是大勢所趨。

本研究回顧性分析乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及生存情況，旨在探究脊柱轉(zhuǎn)移后患者預(yù)后的影響因素，并構(gòu)建相應(yīng)的預(yù)后預(yù)測模型。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

選取2008 年1 月—2016 年1 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院收治的乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者共160 例。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理號RUIJIN2017NO173），并取得所有研究對象的知情同意書。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者為女性。②患者經(jīng)組織病理學(xué)診斷為乳腺癌。③患者經(jīng)組織病理學(xué)或CT、磁共振、骨掃描等影像學(xué)檢查診斷為脊柱轉(zhuǎn)移瘤。④患者隨訪時間至少為36 個月（以確診乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移為隨訪起始）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者除乳腺癌以外還患有其他原發(fā)惡性腫瘤。② 患者未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)、科學(xué)的乳腺癌診治。③患者失隨訪。

1.2 研究內(nèi)容

回顧性收集患者的基本信息、疾病特征以及隨訪情況（隨訪間隔為3 個月，末次隨訪為2019 年1 月），包括患者年齡、一般情況、脊髓癱瘓情況、乳腺癌TNM 分期、腫瘤病理分級、激素受體表達(dá)情況、腫瘤標(biāo)志物水平、骨轉(zhuǎn)移灶分布、骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、脊柱轉(zhuǎn)移間期、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、脊柱轉(zhuǎn)移治療情況、脊柱轉(zhuǎn)移后總生存期等。就患者各臨床特征對脊柱轉(zhuǎn)移后總生存期的影響進(jìn)行單因素和多因素生存分析，探究獨(dú)立預(yù)后影響因素，并依據(jù)各因素回歸系數(shù)的比值完成預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建。本研究中，應(yīng)用卡氏評分（Karnofsky performance score，KPS）與Frankel分級評估患者一般情況和脊髓損傷情況。激素受體包括雌激素受體和孕激素受體，雌激素受體、孕激素受體陽性定義為免疫組織化學(xué)檢測中≥1%的細(xì)胞核染色陽性，而雌激素受體陽性和（或）孕激素受體陽性定義為激素受體陽性。選取乳腺癌診療中常用的血清腫瘤標(biāo)志物，包括糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），并依據(jù)國際臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，以CA15-3 ≤25 U/mL、CA125 ≤35 U/mL、CEA ≤5 ng/mL 為正常范圍。確診乳腺癌至確診脊柱轉(zhuǎn)移的時間間隔為脊柱轉(zhuǎn)移間期。確診乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移至患者死亡或末次隨訪日期的時間間隔為脊柱轉(zhuǎn)移后總生存期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。本研究中，將末次隨訪時存活的患者定義為刪失，應(yīng)用Kaplan-Meier 法分析患者的預(yù)后情況。依次采用Log-rank 檢驗(yàn)（單因素分析）和Cox 比例風(fēng)險回歸模型法（多因素分析）分析患者臨床特征與脊柱轉(zhuǎn)移后總生存期的關(guān)系，并探究獨(dú)立預(yù)后影響因素。依據(jù)Cox 分析中各預(yù)后影響因素的回歸系數(shù)，定義最小回歸系數(shù)對應(yīng)影響因素的分值為1，并以最小回歸系數(shù)為除數(shù)對其余回歸系數(shù)進(jìn)行取整，進(jìn)而得出其余影響因素的具體分值。計(jì)算每位患者的預(yù)后評分總值并繪制各總分值的Kaplan-Meier 生存曲線，按照預(yù)后的差異合并歸類，最終完成預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

本研究中，160 例乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者平均年齡56.8 歲 （范圍22 ～82 歲），中位隨訪時間40（24，55）個月。至末次隨訪日期，共有61 例患者仍存活，99 例患者已死亡，患者中位脊柱轉(zhuǎn)移后總生存期為47 個月（95%CI37.9 ～56.1 個月）。

2.2 獨(dú)立預(yù)后影響因素

就患者臨床特征對脊柱轉(zhuǎn)移后總生存期的影響進(jìn)行單因素分析，結(jié)果如表1 所示，患者一般情況、脊髓癱瘓情況、激素受體表達(dá)情況、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、血清CA15-3水平、血清CA125 水平對患者預(yù)后存在顯著影響（均P＜0.05）。在進(jìn)行多因素分析之前，先完成共線性診斷，結(jié)果顯示，上述6 項(xiàng)影響因素的容忍度均大于0.1，方差擴(kuò)大因子均小于10，證明不存在顯著共線性問題[5]，可納入Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析。

表1 乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of prognostic factors for breast cancer patients with spinal metastasis

多因素分析結(jié)果如表2 所示，患者一般情況、激素受體表達(dá)情況、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、血清CA125 水平為乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素（均P＜0.05），而脊髓癱瘓情況（P=0.139）和血清CA15-3 水平（P=0.611）對脊柱轉(zhuǎn)移后總生存期的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 預(yù)后預(yù)測模型

納入多因素分析證實(shí)的4 項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后影響因素為預(yù)測模型評分項(xiàng)目，包括患者一般情況、激素受體表達(dá)情況、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、血清CA125 水平，而各評分項(xiàng)目的分值由Cox 比例風(fēng)險回歸模型中各因素的回歸系數(shù)比值決定。激素受體表達(dá)情況的回歸系數(shù)最小，為0.897，以此作為除數(shù)，對其余3 項(xiàng)因素的回歸系數(shù)進(jìn)行取整，得出各因素的分值：KPS 評分＞70%為0 分，50%～70%為1分，＜50%為2 分；激素受體表達(dá)陽性為0 分，陰性為1分；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移陰性為0 分，陽性為2 分；血清CA125 水平≤35 U/mL 為0 分，＞35 U/mL 為1 分。計(jì)算患者4 項(xiàng)評分項(xiàng)目的總分，范圍0 ～6 分，不同總分患者的Kaplan-Meier 生存曲線如圖1 所示。整合歸納生存曲線分布相近的總分值，如表3 所示將患者分為低危組、中危組、高危組，3 組分值分別為0 ～1 分、2 ～4 分、5 ～6 分。低危組、中危組、高危組病例數(shù)分別為23 例、95 例、42 例， 3 組患者5 年生存率分別為100.0%、40.5%、3.2%。3 組患者的Kaplan-Meier 生存曲線如圖2 所示，組間脊柱轉(zhuǎn)移后總生存期差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。計(jì)算預(yù)后預(yù)測模型的Harrell C 值為0.748，提示該評分能夠有效區(qū)分不同預(yù)后的患者。

表3 乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后預(yù)測模型分組Tab 3 Overall survival of breast cancer patients with spinal metastasis by prognostic algorithm

圖1 不同總分值乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的Kaplan-Meier 生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of the breast cancer patients with spinal metastasis with different total scores

3 討論

近年來，隨著乳腺癌治療技術(shù)的快速發(fā)展，包括內(nèi)分泌治療、分子靶向治療、免疫治療等，乳腺癌患者的預(yù)后不斷改善，然而脊柱轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也逐步上升。乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移灶多為溶骨性骨質(zhì)破壞，常引發(fā)局部疼痛、感覺運(yùn)動障礙等臨床癥狀，極大影響了患者生存質(zhì)量與預(yù)后情況；乳腺癌骨轉(zhuǎn)移往往需要及時的治療，而手術(shù)能夠快速恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性、解除脊髓神經(jīng)壓迫，是當(dāng)下主流的治療策略。考慮到手術(shù)的高風(fēng)險性和并發(fā)癥，全面科學(xué)的術(shù)前評估尤為關(guān)鍵。Paton 等[6]和Laufer 等[7]均提出，良好的預(yù)后情況是手術(shù)治療的基本條件。目前，已經(jīng)建立了多種脊柱轉(zhuǎn)移瘤生存預(yù)測評分，包括Tokuhashi 評分[2]、Tomita 評分[8]、Bauer 評分[9]等，但相關(guān)文獻(xiàn)證明這些評分的準(zhǔn)確性偏低。分析原因：Tokuhashi 等[10]認(rèn)為，應(yīng)綜合考慮原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶兩方面對患者預(yù)后的影響，針對不同的原發(fā)腫瘤提出不同的預(yù)后評分。因此，本研究旨在通過探究乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后影響因素，從而構(gòu)建其特異的生存預(yù)測模型。

圖2 不同風(fēng)險組乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的Kaplan-Meier 生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier survival curves of the breast cancer patients with spinal metastasis in different risk groups

本研究結(jié)果顯示，患者一般情況、激素受體表達(dá)情況、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、血清CA125 水平為乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素。Tabouret 等[11]和Wibmer 等[12]的研究也證實(shí)，一般情況良好且無重要內(nèi)臟受累的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的抵抗力和治療耐受性較好，生存期較長。激素受體包括雌激素受體與孕激素受體，Sciubba 等[13]進(jìn)行的meta 分析提示激素受體表達(dá)陰性與預(yù)后不佳緊密相關(guān)，與本研究結(jié)論一致。在乳腺癌的診療中，激素受體作為內(nèi)分泌治療的靶點(diǎn)起到了重要作用。對于激素受體陽性的患者，可以使用他莫昔芬、芳香化酶抑制劑阻斷受體激活以及下游信號通路，抑制腫瘤的原位生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，激素受體表達(dá)水平越高，內(nèi)分泌治療的效果越好，體內(nèi)腫瘤負(fù)荷越低，患者生存期隨之延長[14]。CA125 作為一類廣譜腫瘤標(biāo)志物，與CA15-3 和CEA 共同被用于乳腺癌的診療，其血清濃度變化可提示腫瘤的進(jìn)展與復(fù)發(fā)。有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)CA125 能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞凋亡以及下調(diào)免疫識別，從而參與腫瘤的早期發(fā)病與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。血清CA125水平異常升高反映機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖活躍，不利于患者的長期生存。值得注意的是，本研究多因素分析結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移灶特征與患者預(yù)后無顯著關(guān)系；然而Parkes等[16]認(rèn)為，多個骨轉(zhuǎn)移病灶、中軸骨與四肢骨同時發(fā)生腫瘤侵犯均提示生存期縮短，因此關(guān)于骨轉(zhuǎn)移灶特征與患者預(yù)后的關(guān)系還需要進(jìn)行后續(xù)的研究驗(yàn)證。

本研究完成了乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者脊柱轉(zhuǎn)移后預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建，按生存期長短將患者依次分為低危組（0 ～1 分）、中危組（2 ～4 分）、高危組（5 ～6 分）。模型的Harrell C 值為0.748，預(yù)測效價高，能夠較準(zhǔn)確地區(qū)分預(yù)后差異，幫助臨床醫(yī)師制定個體化治療策略。對于癥狀明顯的低危組患者，其預(yù)計(jì)生存期長，一旦脊柱穩(wěn)定性受損、脊髓神經(jīng)壓迫顯著，在排除其余手術(shù)禁忌證的情況下，可積極進(jìn)行手術(shù)治療從而達(dá)到徹底的腫瘤切除和牢固的脊柱固定。對于癥狀明顯的中危組患者，其預(yù)計(jì)生存期一般，開放手術(shù)的選擇應(yīng)格外謹(jǐn)慎，推薦選擇安全快速的脊柱微創(chuàng)手術(shù)緩解癥狀，如經(jīng)皮椎體成形術(shù)、經(jīng)皮椎弓根螺釘固定術(shù)等[17]。此外，隨著介入技術(shù)的發(fā)展，各類消融術(shù)逐漸成熟，也為治療策略提供了一種可能性[18]。對于癥狀明顯的高危組患者，其預(yù)計(jì)生存期短，往往不適合進(jìn)行手術(shù)，推薦進(jìn)行保守支持治療減輕疼痛和改善神經(jīng)功能，提升患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)常用的藥物包括骨吸收抑制劑、消炎鎮(zhèn)痛藥、神經(jīng)營養(yǎng)藥等，同時局部理療和支撐護(hù)具也具有較好的療效。

綜上所述，本研究證實(shí)患者一般情況、激素受體表達(dá)情況、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、血清CA125 水平為乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者脊柱轉(zhuǎn)移后總生存期的影響因素，其構(gòu)成的預(yù)后預(yù)測模型能夠較準(zhǔn)確地預(yù)測此類患者的預(yù)后，有助于制定科學(xué)的治療策略。

參·考·文·獻(xiàn)

[1] Harries M, Taylor A, Holmberg L, et al. Incidence of bone metastases and survival after a diagnosis of bone metastases in breast cancer patients[J]. Cancer Epidemiol, 2014, 38(4): 427-434.

[2] Tokuhashi Y, Matsuzaki H, Oda H, et al. A revised scoring system for preoperative evaluation of metastatic spine tumor prognosis[J]. Spine, 2005, 30(19): 2186-2191.

[3] Kim J, Lee SH, Park SJ, et al. Analysis of the predictive role and new proposal for surgical strategies based on the modified Tomita and Tokuhashi scoring systems for spinal metastasis[J]. World J Surg Oncol, 2014, 12: 245.

[4] Wang M, Jensen AB, Morgen SS, et al. Survival analysis of breast cancer subtypes in patients with spinal metastases[J]. Spine, 2014, 39(19): 1620-1627.

[5] O'brien RM. A caution regarding rules of thumb for variance inflation factors[J]. Qual Quant, 2007, 41(5): 673-690.

[6] Paton GR, Frangou E, Fourney DR. Contemporary treatment strategy for spinal metastasis: the “LMNOP” system[J]. Can J Neurol Sci, 2011, 38(3): 396-403.

[7] Laufer I, Rubin DG, Lis E, et al. The NOMS framework: approach to the treatment of spinal metastatic tumors[J]. Oncologist, 2013, 18(6): 744-751.

[8] Tomita K, Kawahara N, Kobayashi T, et al. Surgical strategy for spinal metastases[J]. Spine, 2001, 26(3): 298-306.

[9] Bauer HC, Wedin R. Survival after surgery for spinal and extremity metastases. Prognostication in 241 patients[J]. Acta Orthop Scand, 1995, 66(2): 143-146.

[10] Tokuhashi Y, Uei H, Oshima M, et al. Scoring system for prediction of metastatic spine tumor prognosis[J]. World J Orthop, 2014, 5(3): 262-271.

[11] Tabouret E, Cauvin C, Fuentes S, et al. Reassessment of scoring systems and prognostic factors for metastatic spinal cord compression[J]. Spine J, 2015, 15(5): 944-950.

[12] Wibmer C, Leithner A, Hofmann G, et al. Survival analysis of 254 patients after manifestation of spinal metastases: evaluation of seven preoperative scoring systems[J]. Spine, 2011, 36(23): 1977-1986.

[13] Sciubba DM, Goodwin CR, Yurter A, et al. A systematic review of clinical outcomes and prognostic factors for patients undergoing surgery for spinal metastases secondary to breast cancer[J]. Global Spine J, 2016, 6(5): 482-496.

[14] Rastelli F, Crispino S. Factors predictive of response to hormone therapy in breast cancer[J]. Tumori, 2008, 94(3): 370-383.

[15] Nakamura H, Nishimura T. History, molecular features, and clinical importance of conventional serum biomarkers in lung cancer[J]. Surg Today, 2017, 47(9): 1037-1059.

[16] Parkes A, Warneke CL, Clifton K, et al. Prognostic factors in patients with metastatic breast cancer with bone-only metastases[J]. Oncologist, 2018, 23(11): 1282-1288.

[17] Bernard F, Lemée JM, Lucas O, et al. Postoperative quality-of-life assessment in patients with spine metastases treated with long-segment pedicle-screw fixation[J]. J Neurosurg Spine, 2017, 26(6): 725-735.

[18] Wallace AN, Robinson CG, Meyer J, et al. The metastatic spine disease multidisciplinary working group algorithms[J]. Oncologist, 2019, 24(3): 424.