雙歧桿菌三聯活菌制劑對上消化道穿孔病人術后恢復的影響

余招祥，昝建寶，苗 祥，何承龍

上消化道穿孔是臨床上最常見的急腹癥之一，多數由上消化道潰瘍引起，具有發(fā)病急、病情重、死亡率高等特點。而急性彌漫性腹膜炎是其最主要的并發(fā)癥，急性上消化道穿孔常需外科干預或手術治療，目前臨床上多采用急診腹腔鏡手術方式，術后予以抗菌、抑酸、胃腸減壓、營養(yǎng)支持等對癥治療。隨著加速康復外科理念不斷地深入臨床，如何最大程度地促進病人術后康復，減少術后并發(fā)癥及住院時間成為關注的重點。近年來，將腸道微生態(tài)制劑應用于腹部外科手術圍手術期，用來維護腸道微生態(tài)、恢復腸道正常的生理和代謝功能，正越來越受到重視[1]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年5月至2019年6月在我院住院治療的60例上消化道穿孔病人作為研究對象，根據隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組男23例，女7例，年齡17～75歲；11例胃穿孔，19例十二指腸穿孔。對照組男25例，女5例，年齡16～75歲；9例胃穿孔，21例十二指腸穿孔。2組病人的性別、年齡及穿孔類型差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。納入標準：(1)診斷急性上消化道穿孔的病人；(2)病人伴有較重的急性彌漫性腹膜炎，曼海姆腹膜炎指數(MPI)>15～<26；(3)急診行腹腔鏡穿孔修補術的病人；(4)病人年齡14～75歲；(5)簽訂知情同意書者。排除標準：(1)合并嚴重多器官功能障礙綜合征(MODS)或多臟器衰竭(MOF)病人，急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)≥20分或MPI≥26；(2)全身免疫功能極差(中性粒細胞<2×109/L)，或獲得性免疫缺陷綜合癥病人；(3)腹膜炎范圍小，癥狀輕，病程短，MPI<16；(4)開腹手術病人；(5)腸道功能嚴重受損，長時間不能進行腸內營養(yǎng)的病人，如術后發(fā)生腸瘺、腸梗阻病人；(6)術后確診為腫瘤引起的穿孔的病人。初入選病人共67例，其中5例因滿足排除標準(5)，2例因滿足排除標準(6)未完成實驗。60例完成試驗的病人均康復出院。

表1 2組一般資料比較(n)

Δ示t值

1.2 治療方法 基礎治療方案：使用帶空腸營養(yǎng)管的胃管行胃腸減壓、禁經口進食、急診行腹腔鏡穿孔修補術、廣譜抗生素抗感染、抑酸、營養(yǎng)支持、調節(jié)電解質及酸堿平衡等，術后要求病人適當進行床上活動，并在幫助下逐步過渡到下床活動。

1.2.1 對照組 在基礎治療方案之上加入術后早期腸內營養(yǎng)，具體如下：術前在X線輔助下，經鼻置入含胃管的空腸營養(yǎng)管[2](浙江衢州市迅康醫(yī)療器械有限公司生產，專利號ZL032294352)。術后第2天開始經空腸營養(yǎng)管利用輸液泵輸注腸內營養(yǎng)混懸液(百普力，無錫紐迪希亞制藥有限公司，國藥準字H20010285)，采用斜坡體位，在適宜溫度下先慢后快地輸注，首日500 mL，逐日增加，3～4 d后增至1 000 mL/d，維持至術后一周，之后根據病人病情恢復情況逐漸增加經口進食，并調整腸內營養(yǎng)用量。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎上，加入腸道微生態(tài)制劑，具體如下：腸內營養(yǎng)同對照組，通過空腸營養(yǎng)管注入溶于少量溫水(≤40 ℃)的雙歧桿菌三聯活菌膠囊(培菲康，上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032)，2次/天，4粒/次。

1.3 檢測指標 2組病人均于入院后術前和術后第1、4、7天分別抽血測白細胞總數(WBC)及中性粒細胞比例、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素6(IL-6)、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+/CD8+等指標，并記錄住院時間及并發(fā)癥(包括肺部感染、切口感染、腹脹、腹瀉、腹腔感染性積液、術后早期炎性腸梗阻等)發(fā)生情況。使用日本希森美康公司XE2100型全自動血細胞分析儀測定白細胞及中性粒細胞，使用羅氏全自動生化分析儀測定CRP及PCT水平，使用西門子I1000型化學發(fā)光分析儀測定IL-6水平，通過流式細胞分析儀測定外周血T淋巴細胞亞群。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗、方差分析和q檢驗。

2 結果

2.1 2組病人炎癥反應指標比較 術前及術后第1、4天，2組病人WBC、中性粒細胞比例、CRP、PCT、IL-6水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后第4天，觀察組病人的中性粒細胞比例和IL-6水平低于對照組(P<0.05)。術后第7天，2組病人的WBC及中性粒細胞比例均基本恢復正常，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組病人的CRP、PCT及IL-6水平低于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

2.2 2組病人細胞免疫指標比較 術前及術后第1、4天，2組病人的外周血T淋巴細胞亞群水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后第4、7天，觀察組CD3+、CD4+T淋巴細胞比例、CD4+/CD8+較對照組高(P<0.05～P<0.01)，CD8+T淋巴細胞比例明顯低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表2 2組病人炎癥指標水平比較

表3 2組病人外周血T淋巴細胞亞群水平比較

續(xù)表3

2.3 2組病人住院時間和并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組病人的住院時間和術后并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組(P<0.01和P<0.05)(見表4)。

表4 2組病人臨床指標比較[ n；百分率(%)]

3 討論

隨著世界各國腸道微生物宏基因組學的不斷發(fā)展，人們對其了解愈發(fā)深入。腸道菌群具有人體“第二基因組”的稱號，對于人體健康有著無法替代的作用。它參與營養(yǎng)吸收、能量代謝、組織器官發(fā)育、免疫防御和內分泌調節(jié)等多種生命活動，與人類健康密切相關。

上消化道穿孔病人存在嚴重的腸道菌群紊亂。首先，胃或十二指腸穿孔直接破壞消化道的機械屏障，導致細菌移位。其次，手術刺激、麻醉和術后禁食會導致胃腸蠕動減弱，腸道功能恢復遲緩，腸道微生態(tài)平衡受到破壞。此外，圍手術期使用多種廣譜抗生素，非選擇性地滅殺抑制腸道細菌，進一步加重腸道菌群紊亂，造成腸道菌群移位、腸源性內毒素血癥，引起全身炎癥反應綜合征，進一步惡化可演變?yōu)镸ODS和感染性休克，甚至死亡。

在上消化道穿孔引起的腹腔感染過程中，存在淋巴細胞凋亡的現象。膿毒癥早期，細菌及其毒素引起免疫細胞的活化和增殖，大量的炎癥介質產生，導致促炎和抗炎反應失衡。通過多種機制，各種免疫細胞相繼有不同形式的凋亡。隨著炎癥反應的持續(xù)，T、B淋巴細胞凋亡加速，免疫功能下降易感性增加。如果不及時干預，可能形成惡性循環(huán)[3]。

本研究使用的腸道微生態(tài)制劑是雙歧桿菌三聯活菌膠囊(由長型雙歧桿菌、噬乳酸桿菌和糞腸球菌組成)，其主要作用有：(1)抗菌、增強免疫作用，益生菌的部分代謝產物有對抗致病菌生長繁殖的作用，乳酸菌不僅能抑制病原體的復制繁殖，還可以增強脾中自然殺傷細胞的活性[4]，本研究中，術后第4天及術后第7天，觀察組CD3+、CD4+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+高于對照組，CD8+T淋巴細胞比例明顯低于對照組，表明雙歧桿菌三聯活菌膠囊能提高病人的細胞免疫功能。(2)生物屏障作用，益生菌是腸黏膜屏障的重要組成部分，具有定殖性、繁殖性及排他性，在腸黏膜上皮細胞通過磷壁酸結合，占領腸黏膜表層，形成化學屏障及生物學屏障，以防止致病菌的定植入侵。當腸道微生態(tài)因各種原因被破壞，致病菌大量增殖及移位，引起腸源性菌血癥，致病菌及其毒素大量生成并侵襲至腸外器官，即破壞了腸道屏障功能[5]。CRP、PCT、IL-6均為臨床常用的反映機體炎癥反應的檢測指標，本研究中，術后第4天，觀察組病人的中性粒細胞比例、IL-6水平低于對照組，2組病人CRP及PCT差異無統(tǒng)計學意義，可能是因為腸道微生態(tài)制劑作用時間尚短或樣本量不足，導致差異并不明顯，術后第7天，觀察組病人血清中的CRP、PCT、IL-6水平低于對照組，表明雙歧桿菌三聯活菌膠囊能有效降低病人的炎癥反應，加速病情康復。(3)營養(yǎng)作用，益生菌參與機體多種維生素的合成代謝過程，供人體健康所需。乳酸菌可以通過降低腸道pH值，促進鐵、維生素D和鈣、磷的吸收利用，還參與B族維生素的合成和吸收[6]。(4)促進腸道功能恢復作用，乳酸桿菌和雙歧桿菌可以促進Caco-2細胞中黏蛋白的表達，抑制NF-κB的表達來控制腸道滲透壓保持在正常范圍，改善腸道的功能[7]。益生菌還可以影響神經肽的分泌，例如5-羥色胺能促進腸道平滑肌的收縮，影響腸蠕動狀態(tài)。有研究[8]表明，通過向大鼠腸道內置入人體的腸道細菌，5-羥色胺的分泌量顯著增多。本研究中，觀察組病人的住院時間和術后并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組，表明使用雙歧桿菌三聯活菌膠囊的病人術后恢復更好、更快。

在快速康復外科理念的指導下，2組病人均采用術后早期腸內營養(yǎng)治療，并不要求病人所需的能量完全由腸內營養(yǎng)提供，而是要盡快恢復腸道功能，并為腸道益生菌群的生長和繁殖提供營養(yǎng)環(huán)境。早期腸內營養(yǎng)并不會增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率，反而有利于傷口愈合。腸內營養(yǎng)有助于促進腸蠕動，維持正常的腸道結構和生理功能，保證腸黏膜的完整性，促進腸道微生態(tài)的恢復，減少細菌移位和腸源性細菌感染的發(fā)生率[9]。本研究中的大多數病人能夠很好地耐受腸內營養(yǎng)。一些病人在應用早期出現腹脹或腹部絞痛。停止輸注6～12 h，并在恢復后繼續(xù)輸注。該實驗采用的手術方式為腹腔鏡胃十二指腸潰瘍穿孔修補術，相較于開腹手術，有著安全性高、創(chuàng)傷小、恢復快等優(yōu)點[10]。

腸道微生態(tài)制劑已在腹部外科應用多年。目前，它常用于結直腸癌、胃癌、肝臟等手術圍手術期及重癥胰腺炎的治療。一項納入962例病人的Meta分析[11]指出，在普外科擇期手術圍手術期應用微生態(tài)制劑，可顯著降低術后膿毒癥的總體發(fā)生率。有研究[12]報道益生菌可改善結腸切除術后胃腸功能，可縮短首次排便時間，減少敗血癥等并發(fā)癥的發(fā)生。李錦春等[13]用微生態(tài)制劑治療急性重癥胰腺炎病人，結果表明微生態(tài)制劑組可顯著降低病人的全身炎癥反應，減少致病菌移位，促進病人病情康復。

綜上所述，應用雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療急性上消化道穿孔，能增強病人的免疫力，減少全身炎癥反應，增強腸道屏障，促進病人快速恢復，值得臨床應用。