卵巢上皮性癌中西醫(yī)維持治療的研究進(jìn)展

吳曉晴，陳秋葉，盧雯平

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科，北京 100053)

卵巢上皮性癌是一種早期難以發(fā)現(xiàn)、復(fù)發(fā)率較高的婦科惡性腫瘤，2015年我國(guó)卵巢癌新發(fā)病例為52 971例，死亡達(dá)30 886例，其中卵巢上皮性癌占大多數(shù)[1]。維持治療是指完成術(shù)后化療，達(dá)到最大療效后，再延長(zhǎng)治療的方法，理論基礎(chǔ)包括盡早應(yīng)用低毒藥物維持治療可減少耐藥的發(fā)生；在腫瘤負(fù)荷較低時(shí)應(yīng)用維持治療，清除微小轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；高效低毒的化療藥物和靶向藥物的出現(xiàn)使維持治療成為可能[2]。但有學(xué)者認(rèn)為，首次治療后的間歇期能給予機(jī)體從化療不良反應(yīng)中恢復(fù)的機(jī)會(huì)，同時(shí)使化療敏感細(xì)胞增殖，腫瘤復(fù)發(fā)后仍能取得較好的化療效果[3]。長(zhǎng)期維持治療的缺點(diǎn)是腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)第二次治療效果差[4]。《中國(guó)卵巢上皮性癌維持治療專家共識(shí)(2019)》[5]推薦用于卵巢上皮性癌維持治療的藥物包括抗血管生成藥物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制劑兩大類，抗血管生成藥物主要指貝伐珠單抗，PARP抑制劑主要是奧拉帕利、尼拉帕利和魯卡帕利。

中醫(yī)對(duì)于卵巢上皮性癌有獨(dú)特的認(rèn)識(shí)，《醫(yī)林改錯(cuò)》有言：“無(wú)論何處，皆有氣血。氣有氣管，血有血管。氣無(wú)形不能結(jié)塊，結(jié)塊者，必有形之血也”，中醫(yī)認(rèn)為卵巢上皮性癌不離氣虛、寒凝、血瘀、痰結(jié)、癌毒，經(jīng)過(guò)手術(shù)和化療，患者常處于正氣虧虛，余毒未清的狀態(tài)，在維持治療中提倡辨病和辨證相結(jié)合，扶正攻邪兼施，根據(jù)正邪關(guān)系調(diào)整用藥[6]。卵巢上皮性癌的中醫(yī)藥維持治療是一種多途徑、多層次及多靶點(diǎn)的整體綜合治療方法，經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)其在提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期方面具有優(yōu)越性[7]?，F(xiàn)對(duì)卵巢上皮性癌中西醫(yī)維持治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是血管生成的一個(gè)重要分子。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可與內(nèi)皮細(xì)胞等靶細(xì)胞上的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1或2結(jié)合，啟動(dòng)受體上酪氨酸激酶信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和分化?？寡苌伤幬镏饕獜男盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的不同部位阻斷血管生成，抑制酪氨酸激酶信號(hào)通路的激活。有研究顯示，卵巢上皮性癌中新生血管的生成與卵巢上皮性癌患者的預(yù)后相關(guān)[8-10]。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢上皮性癌腫瘤組織中微血管密度與卵巢上皮性癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)[9]。目前“共識(shí)”推薦用于卵巢上皮性癌維持治療的抗血管生成藥物是貝伐珠單抗，其他抗血管生成藥物在此領(lǐng)域的應(yīng)用還處于探索中。

貝伐珠單抗是一種人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A單克隆抗體，在卵巢上皮性癌中廣泛應(yīng)用。貝伐珠單抗可用于一線和二線維持治療，在一線治療中，貝伐珠單抗可用于高危和晚期卵巢上皮性癌患者獲得完全、部分緩解或穩(wěn)定后的維持治療[11]；在二線治療中，可用于聯(lián)合化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后，繼續(xù)進(jìn)行貝伐珠單抗單藥的維持治療[12]。ICON7 試驗(yàn)[11]將患有高風(fēng)險(xiǎn)卵巢上皮性癌一線治療接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者作為對(duì)照組，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗維持治療，結(jié)果顯示，維持治療中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)較單純化療患者延長(zhǎng)了1.7個(gè)月，兩組總生存期(overall survival，OS)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的分層分析中，維持治療組中位PFS延長(zhǎng)了4.4個(gè)月，OS延長(zhǎng)了7.8個(gè)月[13]。GOG-0218試驗(yàn)[14]研究了貝伐珠單抗對(duì)晚期卵巢上皮性癌患者一線維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療與僅接受化療的患者相比未有明顯獲益，貝伐珠單抗維持治療患者的PFS明顯長(zhǎng)于僅化療的患者(14.1個(gè)月比10.3個(gè)月)，三組患者OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OCEANS試驗(yàn)[15]研究了鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢上皮性癌患者在使用吉西他濱、卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療后應(yīng)用貝伐單藥維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示貝伐珠單抗維持治療與僅接受化療患者相比，PFS延長(zhǎng)了4個(gè)月，未延長(zhǎng)OS[16]。GOG-0213試驗(yàn)[17]研究了鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢上皮性癌患者使用紫杉醇、卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療后應(yīng)用貝伐單藥維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療并維持治療組患者的OS延長(zhǎng)了5.3個(gè)月，PFS延長(zhǎng)了3.4個(gè)月。目前多項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合PARP抑制劑用于卵巢上皮性癌一線維持治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，根據(jù)PAOLA-1試驗(yàn)[18]結(jié)果，貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利用于初治晚期卵巢上皮性癌的一線維持治療，已納入美國(guó)食品藥品管理局優(yōu)先審查。我國(guó)尚未批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于卵巢上皮性癌的適應(yīng)證，高昂的費(fèi)用和用藥安全限制了其在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用。一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明，不建議貝伐珠單抗一線維持治療作為優(yōu)選方案[19]。

貝伐珠單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、中性粒細(xì)胞減少和疼痛[20-21]。有研究者對(duì)應(yīng)用ICON7的結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行生存質(zhì)量分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，隨訪54周后，應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的患者中約有56%(250/444)生活質(zhì)量提高達(dá)10%，未應(yīng)用貝伐珠單抗的患者中則有66%(221/333)達(dá)到這一數(shù)據(jù)[20]。在使用該藥前應(yīng)全面篩查患者基礎(chǔ)疾病，用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，及時(shí)考慮并處理該藥的不良反應(yīng)，患有高血壓、術(shù)后愈合期、消化道潰瘍、腎功能不全的患者應(yīng)慎用此藥。以上研究表明，貝伐珠單抗只在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的卵巢上皮性癌患者中延長(zhǎng)OS，優(yōu)勢(shì)人群為手術(shù)病灶殘留量大的Ⅲ、Ⅳ期患者、復(fù)發(fā)且進(jìn)展快的患者、合并腹水的患者、接受新輔助化療的患者，因此需要結(jié)合患者臨床情況進(jìn)行權(quán)衡。

2 PARP抑制劑

PARP在DNA修復(fù)途徑中起關(guān)鍵作用，作為DNA損傷的分子感受器，PARP可以識(shí)別和結(jié)合DNA斷裂的位置，激活和催化受體蛋白聚二磷酸腺苷核糖化參與DNA修復(fù)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑對(duì)具有乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突變的腫瘤細(xì)胞高度敏感，促進(jìn)了PARP抑制劑應(yīng)用于DNA修復(fù)缺陷型癌癥[22-25]。DNA單鏈損傷的修復(fù)過(guò)程被藥物抑制，單鏈損傷可在復(fù)制過(guò)程中轉(zhuǎn)化為雙鏈損傷，同源重組可修復(fù)雙鏈損傷。腫瘤細(xì)胞中存在的同源重組修復(fù)缺陷使雙鏈損傷不可修復(fù)，PARP抑制劑和同源重組修復(fù)缺陷將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的合成致死[26]。PARP抑制劑還可捕獲DNA上的PARP，形成PARP抑制劑-DNA復(fù)合物，干擾DNA的復(fù)制[27]。此外，PARP抑制劑還能增強(qiáng)烷化劑對(duì)DNA的損傷作用[28]。PARP抑制劑適用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌的二線維持治療和用含鉑化療后達(dá)到完全緩解或部分緩解，胚系或體系BRCA突變的卵巢上皮性癌患者的一線維持治療。

2.1奧拉帕利 奧拉帕利是全球首個(gè)上市的PARP抑制劑，目前對(duì)其研究相對(duì)充分。Study19[29]研究了復(fù)發(fā)性鉑敏感高級(jí)別漿液性卵巢上皮性癌使用奧拉帕利維持治療的療效和安全性，結(jié)果表明PFS延長(zhǎng)了3.6個(gè)月；亞組分析顯示，奧拉帕利降低了患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，在BRCA突變患者中，PFS延長(zhǎng)了6.9個(gè)月；在BRCA基因野生型的患者中，PFS延長(zhǎng)了1.9個(gè)月。長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)提示，奧拉帕利組有13%(18/136)的患者OS超過(guò)5年，且對(duì)治療的耐受性良好。但是基于58%成熟度的數(shù)據(jù)分析，該藥在各個(gè)亞組分析中均不能延長(zhǎng)OS[30]，提示該藥能延緩復(fù)發(fā)性鉑敏感卵巢上皮性癌的進(jìn)展。Ⅲ期臨床試驗(yàn)SOLO2[31]納入具有胚系BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌患者，接受奧拉帕利維持治療的患者PFS較接受安慰劑的患者顯著延長(zhǎng)，中位PFS分別為19.0和5.5個(gè)月，提示該藥用于BRCA突變的復(fù)發(fā)患者能顯著延緩病情進(jìn)展。SOLO1試驗(yàn)[32]評(píng)估了奧拉帕利作為新診斷BRCA突變卵巢上皮性癌一線維持治療藥物的療效和安全性，結(jié)果顯示奧拉帕利能延長(zhǎng)PFS，降低70%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，其中中國(guó)隊(duì)列的數(shù)據(jù)也表明奧拉帕利能降低61%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，顯著延長(zhǎng)PFS[33]，明確了奧拉帕利在中國(guó)BRCA突變?nèi)巳旱囊痪€維持治療中的療效。PAOLA-1研究[19]比較了奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，在意向性治療人群中，聯(lián)合治療的患者PFS較僅接受貝伐珠單抗維持治療者延長(zhǎng)了5.5個(gè)月，BRCA突變?nèi)巳褐蠵FS延長(zhǎng)了15.5個(gè)月，同源重組缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)陽(yáng)性、BRCA野生型人群PFS延長(zhǎng)了11.5個(gè)月，HRD陰性人群中PFS無(wú)明顯差異，表明具有HRD的患者應(yīng)用該藥也能取得較好的效果。奧拉帕利聯(lián)合西地尼布維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌的ICON-9試驗(yàn)、評(píng)估PARP抑制劑后復(fù)發(fā)的鉑敏感卵巢上皮性癌再次使用奧拉帕利的OREO試驗(yàn)正在開(kāi)展中。應(yīng)用奧拉帕利最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心，Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)是貧血、疲勞以及中性粒細(xì)胞減少，聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療時(shí)高血壓最常見(jiàn)[31]，只有少部分患者因不良反應(yīng)停止治療，不降低生活質(zhì)量。奧拉帕利更傾向于在外周血中聚集，這可能是奧拉帕利胃腸道不良反應(yīng)最多見(jiàn)的原因[34]。

真實(shí)世界研究也表明奧拉帕利在復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌維持治療中具有一定療效。韓國(guó)一項(xiàng)研究納入了100例攜帶BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌患者，使用奧拉帕利維持治療，中位PFS達(dá)到了14.6個(gè)月，中位OS尚未報(bào)道[35]。意大利一項(xiàng)研究顯示，234例攜帶BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌患者使用奧拉帕利維持治療后，中位PFS為14.7個(gè)月，亞組分析結(jié)果顯示，基線糖類抗原125正常、僅接受過(guò)二線化療以及化療后達(dá)到完全緩解的患者中位PFS更長(zhǎng)[36]。歐洲一項(xiàng)研究納入了115例BRCA突變的復(fù)發(fā)卵巢上皮性癌患者，中位 PFS為12.7個(gè)月[37]。中國(guó)澳門(mén)一項(xiàng)研究中，14例晚期高級(jí)別漿液性卵巢上皮性癌患者應(yīng)用奧拉帕利維持治療，接受過(guò)二線化療的患者中位PFS為9個(gè)月，接受過(guò)大于或等于三線化療的患者中位PFS為10個(gè)月[38]。目前，奧拉帕利已在我國(guó)獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌和有BRCA突變的新發(fā)卵巢上皮性癌的維持治療，并已進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保目錄，為其在我國(guó)廣泛應(yīng)用提供了便利條件。

2.2尼拉帕利 尼拉帕尼生物口服利用度好,大鼠體內(nèi)為41%，其S構(gòu)型細(xì)胞活性和BRCA選擇性較高，對(duì)有無(wú)BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌均有效，且HRD陽(yáng)性的患者療效與BRCA突變的患者接近[39]。ENGOT-OV16/NOVA試驗(yàn)[32]研究人群為具有胚系BRCA突變，或鉑敏感，或兩者均有的復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌患者，結(jié)果表明，尼拉帕利維持治療組患者PFS延長(zhǎng)了15.5個(gè)月，在非胚系BRCA突變且具有HRD的人群中PFS延長(zhǎng)了9.1個(gè)月，非BRCA突變且無(wú)HRD的人群中，盡管療效不如BRCA胚系突變和非胚系BRCA突變且具有HRD人群，但PFS亦延長(zhǎng)了3.1個(gè)月。ENGOT-OV26/PRIMA[40]評(píng)估了尼拉帕利用于晚期卵巢上皮性癌患者一線維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，無(wú)論BRCA和HRD是否陽(yáng)性，患者均能在尼拉帕利維持治療中獲益，總?cè)巳旱腜FS延長(zhǎng)了5.6個(gè)月，BRCA突變?nèi)后wPFS延長(zhǎng)11.2個(gè)月，HRD組PFS延長(zhǎng)11.4 個(gè)月，HRD陰性的患者PFS延長(zhǎng)了2.7個(gè)月，OS的數(shù)據(jù)尚不成熟，但已具有延長(zhǎng)的趨勢(shì)。尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)晚期卵巢上皮性癌一線維持治療的OVARIO試驗(yàn)、PD-1聯(lián)合尼拉帕利維持治療晚期初治卵巢上皮性癌的FIRST試驗(yàn)、基于中國(guó)人群的一線維持治療臨床試驗(yàn)PRIME和用于鉑敏感復(fù)發(fā)患者維持治療的臨床研究NORA試驗(yàn)?zāi)壳熬谶M(jìn)行中。ENGOT-OV16/NOVA試驗(yàn)[32]和ENGOT-OV26/PRIMA[40]報(bào)道的Ⅲ級(jí)以上不良事件為血小板減少、貧血和中性粒細(xì)胞減少[41]，可基于體重和血小板計(jì)數(shù)使用個(gè)性化用藥方案，在不影響療效的前提下減少不良反應(yīng)[40]。

無(wú)論BRCA是否突變，尼拉帕利均能延長(zhǎng)患者的PFS。HRD陰性亞組的結(jié)果表明，盡管在特定人群中BRCA突變狀態(tài)和HRD狀態(tài)可能提供有關(guān)潛在療效的重要信息[32]，但這些生物標(biāo)志物可能不足以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)鉑敏感患者能否從尼拉帕利治療中獲益。目前，該藥已在我國(guó)批準(zhǔn)上市，用于經(jīng)含鉑化療完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢上皮性癌患者的維持治療。

2.3魯卡帕利 2016年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)魯卡帕利作為鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢上皮性癌維持治療用藥。ARIEL3試驗(yàn)[42]探討了魯卡帕利維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌的療效和安全性，結(jié)果按BRCA突變、同源重組缺陷、意向性人群進(jìn)行分層分析，BRCA突變?nèi)巳旱闹形籔FS為16.6個(gè)月，HRD人群為13.6個(gè)月，安慰劑組為5.4個(gè)月，結(jié)果表明，魯卡帕利可顯著改善鉑敏感卵巢上皮性癌患者的PFS，具有BRCA突變和HRD人群療效更顯著。MITO-25試驗(yàn)研究了貝伐珠單抗聯(lián)合魯卡帕利一線維持治療晚期卵巢上皮性癌的療效和安全性，目前正在進(jìn)行中。據(jù)ARIEL3試驗(yàn)[42]統(tǒng)計(jì)，魯卡帕利最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高，轉(zhuǎn)氨酶和肌酐的升高程度較低且呈自限性[43]，不良反應(yīng)可通過(guò)調(diào)整劑量緩解，且不會(huì)增加死亡率和復(fù)發(fā)率。使用該藥可發(fā)生急性髓性白血病，盡管發(fā)生率低于1%，但仍有必要在服藥前與患者交代。

魯卡帕利對(duì)PARP的抑制能力較強(qiáng)[27]，對(duì)BRCA突變的癌細(xì)胞細(xì)胞毒作用也較強(qiáng)[44]。有研究表明，口服或靜脈給藥對(duì)卵巢上皮性癌患者外周血淋巴細(xì)胞中的PARP具有抑制作用[45]。魯卡帕利還能擴(kuò)張血管，以增加藥物在腫瘤內(nèi)的聚集[46]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,魯卡帕利對(duì)26個(gè)不同人卵巢癌細(xì)胞系呈濃度依賴性抗增殖作用[47]。

PARP抑制劑的應(yīng)用從復(fù)發(fā)患者維持治療和挽救治療提前到一線維持治療，從單藥治療到聯(lián)合其他藥物治療，臨床適應(yīng)證從要求BRCA突變到鉑敏感、HRD患者，PARP抑制的適應(yīng)證不斷拓寬，受益人群不斷擴(kuò)大，愈來(lái)愈趨向于維持治療的全病程覆蓋，試驗(yàn)結(jié)果也備受矚目，在今后的卵巢上皮性癌治療中，PARP抑制劑的應(yīng)用會(huì)更廣泛，研究會(huì)更完善。

3 中醫(yī)藥維持治療

中醫(yī)藥作為卵巢上皮性癌的維持治療方法歷史悠久，在我國(guó)患者中接受度較高。一項(xiàng)分析73例卵巢上皮性癌患者影響預(yù)后因素的研究，通過(guò)比較生存期≥3年和<3年患者的影響因素，發(fā)現(xiàn)服用中藥維持治療是延長(zhǎng)患者生存期的有利因素，且與服用時(shí)間有關(guān)，在生存期≥3年的患者中，累計(jì)服用中藥1年以上的患者明顯多于生存期<3年的患者[48]。盧雯平等[49]報(bào)道了一項(xiàng)納入161例晚期卵巢上皮性癌使用中藥維持治療的臨床研究，結(jié)果顯示使用中醫(yī)維持治療組的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為18個(gè)月，未使用中藥組中位復(fù)發(fā)時(shí)間為16個(gè)月。在40例晚期卵巢上皮性癌患者中使用中藥后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 CD4+CD25+、CD8+CD28-較治療前降低，細(xì)胞毒T細(xì)胞CD8+CD28+較治療前升高，說(shuō)明中藥部分抑制了免疫逃逸，能影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用[50]。另一項(xiàng)研究納入了125例晚期卵巢上皮性癌患者，其中試驗(yàn)組使用益氣活血解毒方維持治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組PFS延長(zhǎng)了2.5個(gè)月，且生存質(zhì)量較高[51]，提示中藥不僅能延長(zhǎng)患者生存期，還能提高生存質(zhì)量。一項(xiàng)研究為探究中藥治療的優(yōu)勢(shì)人群，納入了300例氣虛血瘀型晚期卵巢上皮性癌患者，結(jié)果顯示中藥效果好的患者(PFS>24個(gè)月)和中藥效果差的患者(PFS<24個(gè)月)部分單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)和信使RNA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[52]，提示基因差異可能是造成患者對(duì)益氣活血解毒方敏感性不同的原因，進(jìn)一步研究顯示其療效可能與抑制促分裂原活化的蛋白激酶3及與免疫通路相關(guān)的人類白細(xì)胞抗原-DOA、CD40、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體2DL3靶基因有關(guān)[53]。一項(xiàng)納入330例Ⅲc期卵巢上皮性癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，服用湯劑益氣活血解毒方6個(gè)月能顯著提高卵巢癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)分，PFS延長(zhǎng)了3個(gè)月[54]。有研究對(duì)87例卵巢上皮性癌患者進(jìn)行了回顧性分析，患者自主選擇診療方式下，選擇中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)臨床分期相對(duì)較晚,生存狀況有所下降，中醫(yī)藥治療是延長(zhǎng)患者生存期的有利預(yù)后因素[55]。

非臨床研究也證明了中藥的抗腫瘤作用。有動(dòng)物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，中藥理沖生髓湯在第7～10天可延緩卵巢上皮性癌的生長(zhǎng)，在第13天達(dá)到高峰，然后逐漸降低，在無(wú)中藥組卵巢上皮性癌的生長(zhǎng)速度仍在增加；鏡下可見(jiàn)大量腫瘤細(xì)胞凋亡，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加，間質(zhì)纖維組織明顯增生[56]。理沖生髓湯的有效成分能提高化療患者血液中CD4和CD4/CD8的表達(dá)水平，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性、紅細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能[57]。

盡管抗血管生成藥物和PARP抑制劑已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于卵巢上皮性癌的維持治療，并顯示出一定的效果，但5年生存率仍不足40%，且因價(jià)格昂貴和伴隨高血壓及貧血等不良反應(yīng)限制了其在臨床上的使用。中醫(yī)藥在卵巢上皮性癌維持治療中應(yīng)用廣泛，經(jīng)臨床和基礎(chǔ)研究表現(xiàn)出了一定的療效，為患者提供了更多的選擇。

中醫(yī)藥在維持治療階段還可與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物聯(lián)用，緩解藥物相關(guān)不良反應(yīng)。藥物相關(guān)的高血壓，可在辨證基礎(chǔ)上加天麻、菊花、夏枯草、杜仲等平肝熄風(fēng)降壓[71]；疼痛可加延胡索、姜黃、全蝎、枳實(shí)等行氣活血，抗癌止痛[72]；PARP抑制劑引起的骨髓抑制可加八珍湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯等補(bǔ)氣生血[73]；胃腸道不良反應(yīng)可加橘核、烏藥、砂仁、竹茹、焦三仙等理氣和胃，開(kāi)胃降逆[74]；轉(zhuǎn)氨酶升高可加田基黃、垂盆草、梔子、茵陳等清熱化濕利膽[75]。

4 小 結(jié)

維持治療拓寬了常規(guī)治療的思維，對(duì)以往中晚期卵巢上皮性癌采取化療，緩解后觀察隨訪聯(lián)合中醫(yī)藥治療，確診復(fù)發(fā)后再治療的模式做出了改變[76]，是卵巢上皮性癌治療史上的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，但實(shí)際臨床療效還有待長(zhǎng)期的臨床驗(yàn)證。西醫(yī)維持治療藥物機(jī)制明確，經(jīng)過(guò)大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證，但獲益人群局限；中醫(yī)藥維持治療能提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，具有全身兼顧局部的綜合性治療優(yōu)勢(shì)，但獲益人群不明確，機(jī)制尚不清楚。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)維持治療藥物的迅速發(fā)展對(duì)以往的中醫(yī)藥維持治療模式提出了挑戰(zhàn)，還需要進(jìn)一步研究明確中醫(yī)藥維持治療的獲益人群，探索中藥抗癌的機(jī)制，提高臨床療效。