左乙拉西坦與地西泮間歇短期預(yù)防小兒熱性驚厥復(fù)發(fā)的療效及安全性

張方園，楊曉麗，楊燕飛

(1.山西醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)系小兒內(nèi)科教研室，太原 030001； 2.山西省人民醫(yī)院兒科，太原 030012；3.山西白求恩醫(yī)院兒科，太原 030031)

熱性驚厥指發(fā)熱性疾病(體溫>38.0 ℃)初期出現(xiàn)的驚厥發(fā)作，好發(fā)于6個月至5歲兒童，除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或其他導(dǎo)致驚厥的代謝性和器質(zhì)性疾病，且既往沒有無熱驚厥病史[1]。熱性驚厥發(fā)病率高，在亞洲人群中多發(fā)[2]，約80%的熱性驚厥發(fā)生在1～3歲[3]，多見于男性，首次發(fā)病后復(fù)發(fā)率可達(dá)30%～40%[4-5]，目前其確切發(fā)病原因尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為，熱性驚厥是大腦神經(jīng)元興奮性突然增高和異常放電的一過性腦功能紊亂，反復(fù)發(fā)作和持續(xù)時(shí)間較長的驚厥患兒可出現(xiàn)海馬區(qū)神經(jīng)元回路的持續(xù)性改變，具有明顯的家族遺傳傾向[6-7]。有研究認(rèn)為，熱性驚厥的反復(fù)發(fā)作可能影響患兒遠(yuǎn)期智力發(fā)育，日后癲癇發(fā)病率顯著高于一般人群，還對患兒及其家庭的生活質(zhì)量造成很大影響[8-9]，因此應(yīng)用療效較好且安全性高的治療藥物對積極預(yù)防的熱性驚厥反復(fù)發(fā)作十分關(guān)鍵。左乙拉西坦(levetiratam，LEV)是一種與傳統(tǒng)藥物作用機(jī)制不同且安全性較高的新型抗癲癇藥物[10-11]，它在預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)方面的作用受到學(xué)者們的關(guān)注，目前最佳治療劑量尚不確切[12]，且比較LEV與地西泮治療熱性驚厥的研究較少。本研究主要比較地西泮和不同劑量LEV預(yù)防小兒熱性驚厥的臨床療效及安全性，旨在為預(yù)防小兒熱性驚厥反復(fù)發(fā)作提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年9月至2018年8月在山西白求恩醫(yī)院兒科就診的92例反復(fù)發(fā)作的熱性驚厥患兒，其中男52例、女40例，年齡8～64個月，平均(30±15)個月，其中27例有熱性驚厥家族史。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=23)、地西泮組(n=22)、低劑量LEV組(n=24)和高劑量LEV組(n=23)。所有患兒來院血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、頭顱磁共振成像及腦電圖等檢查均未見明顯異常；對于反復(fù)驚厥、局灶性發(fā)作、驚厥持續(xù)時(shí)間長、精神欠佳或者感染指標(biāo)明顯增高等不能除外臨床顱內(nèi)感染的19例患兒行腰椎穿刺術(shù)，均未見異常。各組患兒性別、年齡、既往驚厥次數(shù)、驚厥時(shí)間、熱性驚厥家族史、驚厥發(fā)作前發(fā)熱≤1 h及驚厥發(fā)作時(shí)體溫<39 ℃者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。所有患兒家長均簽署知情同意書。

表1 四組熱性驚厥患兒一般情況比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合熱性驚厥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②熱性驚厥發(fā)作2次及以上；③無預(yù)防驚厥發(fā)作藥物使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短時(shí)間內(nèi)頻繁驚厥發(fā)作患兒(6個月內(nèi)≥3次或1年內(nèi)≥4次)，該類患兒應(yīng)常規(guī)間歇性預(yù)防[13]；②目前正參加其他臨床研究或接受其他藥物治療者；③存在無熱驚厥病史者；④合并嚴(yán)重肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、慢性嚴(yán)重感染、全身代謝紊亂及遺傳代謝病等。

1.3治療方法 四組均在發(fā)熱性疾病初期對原發(fā)病進(jìn)行常規(guī)對癥治療，當(dāng)患兒體溫≥38.0 ℃時(shí)，對照組未予特殊處理；地西泮組予口服地西泮片(規(guī)格：2.5 mg)治療，使用劑量為0.3 mg/(kg·次)，每日3次(間隔8 h)；低劑量LEV組予LEV口服液[NextPharma SAS(法國)生產(chǎn)，批號：J20150002、J20160060，規(guī)格：150 mL，每毫升含LEV 100 mg]治療，使用劑量5 mg/(kg·次)，每日2次；高劑量LEV組予LEV口服液，使用劑量10 mg/(kg·次)每日2次；連續(xù)治療3 d后無論體溫是否正常均停用。

1.4觀察指標(biāo) 采用電話或到院方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間1年，期間每3個月隨訪1次，收集隨訪期間發(fā)熱次數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)次數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)例數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間，癲癇發(fā)生及藥物不良反應(yīng)等資料。

2 結(jié) 果

2.1四組熱性驚厥復(fù)發(fā)情況比較 各組發(fā)熱次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各組驚厥復(fù)發(fā)次數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)比例、驚厥持續(xù)時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，地西泮組、低劑量LEV組和高劑量LEV組驚厥復(fù)發(fā)次數(shù)、驚厥復(fù)發(fā)比例、驚厥持續(xù)時(shí)間均低于對照組(P<0.05)，而三組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 四組熱性驚厥患兒復(fù)發(fā)情況比較

2.2三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 地西泮組乏力、頭暈及食欲減退4例，輕度嗜睡4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為36.36%(8/22)；低劑量LEV組輕度嗜睡1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.17%(1/24)；高劑量LEV組輕度嗜睡1例，興奮、脾氣暴躁1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.70%(2/23)。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。地西泮組不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量LEV組和高劑量LEV組(P=0.009，P=0.035)，而低劑量LEV組和高劑量LEV組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.609)。

2.3四組癲癇發(fā)生率比較 對照組、地西泮組、低劑量LEV組和高劑量LEV組癲癇發(fā)生率分別為0(0/23)、0(0/22)、0(0/24)、4.35%(1/23)，四組癲癇發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.739)。

3 討 論

熱性驚厥是小兒常見病之一，也是較多見的門診急癥，發(fā)病率、復(fù)發(fā)率均較高，對兒童發(fā)育的影響較大，可能與多個基因和(或)染色體異常相關(guān)，Saitoh等[14]認(rèn)為，鈉通道SCN1A和SCN2A基因的錯義突變兒童更易患嚴(yán)重的熱性驚厥，其中某些變異與癲癇重疊。一般人群中癲癇發(fā)病率僅為0.5%左右，而單純型熱性驚厥患兒的癲癇發(fā)病率可能高于1%，且復(fù)雜型熱性驚厥的發(fā)生率高達(dá)4%～6%[8]。目前，國內(nèi)外主要采用長期和間歇短期抗癲癇藥物方案預(yù)防熱性驚厥發(fā)作，由于長期使用抗癲癇藥物預(yù)防熱性驚厥發(fā)作的臨床效果獲益有限，不推薦使用[15]。間歇短期抗癲癇藥物預(yù)防熱性驚厥發(fā)作的應(yīng)用較廣泛，即在熱性驚厥患兒發(fā)熱性疾病初期給予藥物干預(yù)。

LEV作為一種新型抗癲癇藥物，與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白2A具有很高的親和性，可抑制海馬區(qū)CA1區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N型鈣通道等，與抑制癇樣放電密切相關(guān)，口服LEV具有吸收迅速、吸收率可達(dá)95%、生物利用度接近100%、血漿蛋白結(jié)合率低、清除速率快、無肝酶及自身誘導(dǎo)作用等良好的藥動學(xué)特點(diǎn)[10]。Mazur等[11]對兩個大型三級癲癇中心接受LEV單藥治療的癲癇患兒進(jìn)行分析證實(shí)，LEV治療癲癇的安全性較高。多項(xiàng)研究表明，LEV還具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能和神經(jīng)保護(hù)的作用[20-22]。隨后，LEV在預(yù)防熱性驚厥反復(fù)發(fā)作方面的作用受到廣泛關(guān)注。目前，有關(guān)LEV預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)的臨床研究較少，且尚缺乏最佳劑量的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，林鑫[21]將94例熱性驚厥次數(shù)≥2次的患兒分為對照組和觀察組，對照組未予特殊干預(yù)，觀察組在發(fā)熱時(shí)予口服LEV 30 mg/(kg·d)，于用藥第8～12天減量為20 mg/(kg·d)，第13～15天減量為10 mg/(kg·d)，第16天停藥，隨訪1年結(jié)果顯示，隨訪期間觀察組驚厥復(fù)發(fā)時(shí)間、驚厥復(fù)發(fā)率均低于對照組。孟慧琴[20]采取上述預(yù)防方案的研究亦取得了良好的預(yù)防效果。劉國軍[23]采用更小劑量LEV[10 mg/(kg·d)]治療98例熱性驚厥患兒3～5 d發(fā)現(xiàn)，驚厥復(fù)發(fā)的控制率可達(dá)93.88%。

本研究結(jié)果顯示，地西泮組、低劑量LEV組和高劑量LEV組復(fù)發(fā)率、驚厥復(fù)發(fā)次數(shù)及驚厥持續(xù)時(shí)間均低于對照組，說明地西泮與LEV均可有效的預(yù)防驚厥發(fā)作。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，采用地西泮或LEV預(yù)防熱性驚厥患兒驚厥復(fù)發(fā)事件的發(fā)生率明顯降低[18,24-25]，本研究結(jié)果與其一致，故認(rèn)為地西泮和LEV具有預(yù)防熱性驚厥反復(fù)發(fā)作的作用。但低劑量LEV組和高劑量LEV組在預(yù)防熱性驚厥反復(fù)發(fā)作方面的作用比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明高劑量LEV并不能更有效地減少驚厥復(fù)發(fā)。

本研究中，地西泮組與高劑量LEV組、低劑量LEV組預(yù)防驚厥復(fù)發(fā)的療效接近。而劉國軍[23]的研究顯示，LEV預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于地西泮，可能與納入患兒的體溫有關(guān)(體溫38.5 ℃以上者口服地西泮)。本研究結(jié)果顯示，地西泮組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于低劑量LEV組和高劑量LEV組，可見LEV不良反應(yīng)發(fā)生率較地西泮低。胡琳燕等[26]對78例關(guān)于口服LEV預(yù)防熱性驚厥患兒的多中心隨機(jī)對照研究顯示，1例出現(xiàn)嗜睡，其余均未見出現(xiàn)明顯的毒副作用，可見LEV的安全性較高。本研究顯示，地西泮組與高劑量LEV組、低劑量LEV組的癲癇發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前國內(nèi)外缺乏LEV與地西泮的隨機(jī)對照研究，本研究存在樣本量較小、隨訪時(shí)間短等不足，仍需要對地西泮與不同劑量LEV預(yù)防熱性驚厥發(fā)作、不良反應(yīng)及癲癇發(fā)生率等進(jìn)行長期的大樣本研究。

綜上所述，地西泮和LEV對預(yù)防熱性驚厥發(fā)作均有顯著療效，但LEV不良反應(yīng)少，小劑量LEV即可達(dá)到預(yù)防效果。