體質指數(shù)與心房顫動病人死亡率相關性的Meta 分析

王婷婷，章 琪，石層層，桂珊珊，曹子璇，王如婷，魏亞倩，王 珍*

（1.湖州師范學院，浙江313000；2.湖州市第一人民醫(yī)院）

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床常見的心律失常類型[1]。大量流行病學研究顯示，肥胖是許多慢性病，特別是心腦血管疾病的獨立危險因素，體質指數(shù)(body mass index，BMI)與冠心病、心房顫動等發(fā)病率呈正相關[2?3]。研究顯示，超重與肥胖增加普通人群新發(fā)心房顫動的風險，隨著BMI 水平的增加，新發(fā)心房顫動風險也在逐級增加[4]。肥胖增加患病風險和死亡風險已被大量研究證實，然而多項前瞻性研究在探討B(tài)MI 對心房顫動死亡率的影響時并未得出一致的結論。一些研究發(fā)現(xiàn)，在心房顫動病人中肥胖病人比正常體質指數(shù)病人更有生存優(yōu)勢，且低體質指數(shù)病人相較于正常體質指數(shù)病人死亡率更高，這種現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”[5]。本研究采用循證方法，對近年來公開發(fā)表的有關BMI 和心房顫動死亡率相關性研究進行系統(tǒng)評價，旨在了解不同水平的BMI 和心房顫動死亡率之間的關系，以期更好地干預BMI 這類可控因素，為心房顫動病人的健康指導提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普等中英文數(shù)據(jù)庫，確立了3 組主題詞和自由詞。英文檢索詞第1 組：“atrial fibrillation”O(jiān)R“AF”O(jiān)R“atrial fibrillation”O(jiān)R“atrial flutter”O(jiān)R“atrial tachy?cardia”O(jiān)R“arrhythmia”；第2 組：“BMI”O(jiān)R“body mass index”O(jiān)R“obesity”“overweight”O(jiān)R“metabolic syn?drome”O(jiān)R“mets”O(jiān)R“body weight”O(jiān)R“central obesity”；第3 組：“mortality”O(jiān)R“survival”O(jiān)R“outcome assess?ment”O(jiān)R“fatal outcome”O(jiān)R“death”。根 據(jù) 不 同 的 數(shù)據(jù)庫調整主題詞并結合自由詞進行檢索，3 組主題詞和自由詞分別檢索之后，再用“AND”將3 次檢索結果進行邏輯組配。中文檢索詞第1 組：“房顫”O(jiān)R“心房顫動”；第2 組：“BMI”O(jiān)R“體 重指數(shù)”O(jiān)R“體質指數(shù)”O(jiān)R“肥胖”O(jiān)R“超重”第3 組：“死亡率”。將3 組主題或關鍵詞檢索的結果用“AND”結合，檢索時間均自建庫至2019 年8 月31 日。

1.1.1 文獻納入標準 ①研究對象：確診為心房顫動的病人，符合2016 年歐洲心臟病學會(ESC)公布的《2016 年ESC 心房顫動管理指南》診斷標準[6]；②研究類型：前瞻性或回顧性的隊列研究；③研究內容：BMI和心房顫動死亡率的關系，且BMI 分組≥2 組；④結果報告：提供各BMI 組相對于對照組的相對危險度(HR)及95%置信區(qū)間(95%CI)，觀察結局指標包含全因死亡率或心血管死亡率。

1.1.2 文獻排除標準 ①研究對象包含心房顫動并發(fā)其他疾病的病人；②對照組不是正常體重組；③利用同一研究隊列的研究，納入追蹤年限最長或樣本量最大的文獻；④無法獲得全文；⑤綜述類文獻、系統(tǒng)評價或Meta 分析、會議摘要。

1.2 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則與第三方討論后協(xié)商解決。首先閱讀文題，剔除不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文確定符合納入標準的文獻。采用自制的Excel 表格對文獻數(shù)據(jù)進行提取，提取信息包括：第一作者、發(fā)表年份、國家或地區(qū)、研究設計類型、隨訪時間、研究對象的性別比例及年齡、總樣本量、BMI 分類標準、BMI 來源、調整因素。

1.3 文獻方法學質量評價 由2 名研究者采用紐卡斯爾?渥太華量表（Newcastle?Ottawa Scale，NOS)獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。NOS 量表[7]是觀察性研究的系統(tǒng)綜述中進行質量評價的有效方法，評價內容包括3 個方面：研究對象的選擇（4 分）、研究隊列對混雜因素的控制情況（2 分）和對結局事件的判斷（3 分）。

1.4 統(tǒng)計分析 采用Review Manager 5.3 軟件進行Meta 分析，合并值為調整后的相對風險比（HR），HR值作為評估BMI 對死亡風險的效應值，分別對不同分類標準下的研究進行分析。采用Q 檢驗對納入研究進行異質性檢驗，P＜0.10 或I2＞50%表明各研究間存在異質性，盡可能分析導致異質性的原因，Meta 分析采用隨機效應模型；若P＞0.10 或I2＜50%時，表明各研究間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta 分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行評估，采用依次逐個剔除單個研究的方法進行敏感性分析。本研究的效應指標是HR 及其95%CI，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 共檢索到4 332 篇文獻，嚴格按照納入、排除標準進行文獻的選擇，最終通過閱讀全文納入11 篇[8?18]文獻，包含54 685 例心房顫動病人，其中低體質指數(shù)897 例，正常體質指數(shù)17 228 例，超重20 274例，肥胖16 286 例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究基本特征（見表1）

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價 根據(jù)NOS 量表進行文獻方法學質量的評價，僅1 篇文獻[17]NOS 總分為6分，其余10 篇均為7 分及以上，文獻總體質量較高，具體見表2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 BMI與心房顫動全因死亡率的關系 納入的11項[8?18]研究中，有5 項[8,10,13,15?16]研究比較了低體質指數(shù)組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人的全因死亡率。Meta分析結果顯示：與正常體質指數(shù)組心房顫動病人比較，低體質指數(shù)組病人的全因死亡率更高[HR=1.89，95%CI(1.28，2.80)，P=0.001]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖2。11 項[8?18]研究均比較了超重組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人的全因死亡率，Meta 分析結果顯示：與正常體質指數(shù)組心房顫動病人比較，超重組病人的全因死亡率更低[HR=0.73，95%CI(0.68，0.79)，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖3。10 項[8?15,17?18]研究比較了肥胖組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人的全因死亡率，Meta分析結果顯示：與正常體質指數(shù)組心房顫動病人比較，肥胖組病人的全因死亡率更低[HR=0.65，95%CI(0.60，0.72)，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖4。

表2 納入研究的質量評價 單位：分

圖2 低體質指數(shù)組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人全因死亡率比較的Meta 分析

圖3 超重組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人全因死亡率比較的Meta 分析

圖4 肥胖組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人全因死亡率比較的Meta 分析

2.4.2 BMI 與心房顫動心血管死亡率的關系 有2項[10,13]研究比較了低體質指數(shù)組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人的心血管死亡率，Meta 分析結果顯示：與正常體質指數(shù)組心房顫動病人比較，低體質指數(shù)組病人的心血管死亡率更高[HR=2.49，95%CI(1.38，4.50)，P=0.003]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖5。4 項研究[10?11,13,18]比較了超重組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人的心血管死亡率，Meta 分析結果顯示：與正常體質指數(shù)組心房顫動病人比較，超重組病人的心血管死亡率更低[HR=0.70，95%CI(0.59，0.85)，P=0.000 2]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖6。這4 項研究[10?11,13,18]還比較了肥胖組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人的心血管死亡率，Meta 分析結果顯示：與正常體質指數(shù)組心房顫動病人比較，肥胖組病人的心血管死亡率更低[HR=0.73，95%CI(0.59，0.91)，P=0.005]，差異具有統(tǒng)計學意義。見圖7。

圖5 低體質指數(shù)組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人心血管死亡率比較的Meta 分析

圖6 超重組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人心血管死亡率比較的Meta 分析

圖7 肥胖組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人心血管死亡率比較的Meta 分析

2.4.3 全因死亡率隨BMI 增加的變化情況 納入的11 篇 文 獻 中 有9 篇[8?10,13?18]提 供 了 不 同 分 級BMI 的 具 體死亡人數(shù)，本研究比較了不同BMI 的死亡風險比，見圖8。Meta 分析結果顯示：除超重組與肥胖組比較差異無統(tǒng)計學意義外，其他各組的比較差異均有統(tǒng)計學意義。效應模型均選擇隨機效應模型，因此模型下的結果更為保守。由圖8 可見，低體質指數(shù)組與正常體質組比較，死亡風險增加了124%，差異具有統(tǒng)計學意義指數(shù)[RR=2.24，95%CI(1.55，3.22)，P＜0.000 1]；正常體質指數(shù)組與超重組比較，死亡風險增加了57%，差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.57，95%CI(1.44，1.71)，P＜0.000 01]；正常體質指數(shù)組與肥胖組比較，死亡風險增加了82%，差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.82，95%CI(1.54，2.15)，P＜0.000 01]。

圖8 不同BMI 病人全因死亡風險比較的Meta 分析

2.4.4 異質性分析 在進行心血管死亡率的Meta 分析時，各研究組之間的異質性均較小（P＞0.10；I2＜50%）；全因死亡率的Meta 分析中，低體質指數(shù)組與正常體質指數(shù)組比較異質性較大（P=0.005，I2=73%），剔除Wu 等[15]研究時，異質性顯著下降，提示該研究是異質性的主要來源。進一步分析原因可能是：Wu 等[15]研究本身的結論認為低體質指數(shù)組與正常體質指數(shù)組心房顫動病人的全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義，且研究的置信區(qū)間窄，占該組總Meta 分析的權重大，剔除該研究后異質性明顯降低；該研究納入的研究對象年齡大且BMI 的測量部分是病人自報，存在一定的偏倚；觀察性研究中隨訪時間的長短也會對結果產生影響[19]，該研究隨訪時長平均為1 年，是納入文獻中隨訪時長最短的，可造成一定的偏倚。此外，未報告隨訪的完整性等，這些都是異質性的來源。

2.4.5 敏感性分析 全因死亡率的Meta 分析各組采用逐篇剔除單個研究的方法進行敏感性分析時，結果均未發(fā)生明顯改變，提示結果較可靠。心血管死亡率的Meta 分析采用逐篇剔除單個研究的方法進行敏感性分析時，超重組對比正常體質指數(shù)組及肥胖組對比正常體質指數(shù)組在剔除Sandhu 等[18]研究時，置信區(qū)間均與無效線相交；因此項研究在合并的幾項研究中樣本量最多，隨訪時間長，置信區(qū)間窄，權重最大，排除時對整個研究影響較大。

2.4.6 發(fā)表偏倚 對合并10 項及以上研究結果進行發(fā)表偏倚分析，超重組與正常體質指數(shù)組全因死亡率比較以肥胖組與正常體質指數(shù)組全因死亡率比較結果呈基本對稱的倒置漏斗圖，表明各研究結果之間無明顯發(fā)表偏倚。見圖9、圖10。

圖9 超重組與正常體質指數(shù)組全因死亡率比較的漏斗圖

圖10 肥胖組與正常體質指數(shù)組全因死亡率比較的漏斗圖

3 討論

3.1 本研究的主要結果 心房顫動引起的心房電活動紊亂是心律失常中最嚴重的一種，常引起較高的心血管疾病死亡率[20]。肥胖已被證實是很多慢性疾病特別是心腦血管疾病的危險因素，大多數(shù)學者認同高BMI 者較正常BMI 者具有更高的死亡風險[21]。本研究通過納入11 項國內外研究對BMI 和心房顫動死亡率的關系進行Meta 分析，結果表明：低體質指數(shù)可以增加心房顫動病人的死亡率，超重和肥胖可降低心房顫動病人的死亡率，且低體質指數(shù)的危害性更大。

3.2 肥胖悖論產生的機制 超重和肥胖者體內脂肪含量較多，而脂肪經現(xiàn)代科學證明是一種內分泌器官，瘦素是體內脂肪組織的調節(jié)器，大多數(shù)超重和肥胖人群中瘦素受體水平高于低體重人群[22]。有研究報道,瘦素對心臟疾病病人具有保護作用。因此，肥胖病人更有優(yōu)勢[23?24]。早期診斷心房顫動的肥胖病人會積極治療各種并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病等。較高的BMI則會導致使用高于標準劑量的鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、抗凝和降脂藥物，這些藥物已被證明可以降低心房顫動病人的死亡率[25]。心房顫動是一種高分解代謝的疾病，病人靜息代謝率高，機體脂肪和肌肉減少，易發(fā)生消瘦，肥胖悖論的其他可能解釋是肥胖可以防止營養(yǎng)不良[26]。體重不足或正常體重可能沒有足夠的能量儲備以克服心房顫動帶來的應激——進一步增加的分解代謝。這些病人因能量儲備有限可能特別容易受到代謝增加帶來的不利影響，相反，超重和肥胖病人能夠更好地應對。

3.3 本研究的創(chuàng)新點 本研究與Proietti 等[27]2017 年進行的薈萃分析結果一致，心房顫動病人可能存在肥胖悖論，特別是對全因死亡率和心血管疾病死亡率等結果的研究。Proietti 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，對3 項心房顫動病人進行抗凝藥物強化治療的隨機對照試驗進行Meta分析時，結論依然支持肥胖悖論。然而Proietti 等[27]進行的研究并未對觀察性研究進行Meta 分析，而僅進行描述，且發(fā)現(xiàn)部分觀察性研究在對其原始數(shù)據(jù)的某些基線特征調整后，肥胖悖論就不再明顯。本研究為觀察性研究的Meta 分析，結果相對穩(wěn)定，結論可靠且提取的均為調整過的HR 值，調整因素主要為年齡、BMI、性別、其他心血管并發(fā)癥、治療用藥、吸煙等，納入的是近10 年的文獻，數(shù)據(jù)相對更新，且本研究還比較了全因死亡率隨BMI 增加的變化情況。

3.4 研究的局限性 ①所納入文獻的BMI 分類標準略微有所不同，差異在2 kg/m2以內。參照標準不統(tǒng)一，有世界衛(wèi)生組織（WHO）標準、亞洲標準及中國標準，這也是研究異質性的來源，可能對最終結果產生一定的影響。②年齡混雜因素，因納入文獻研究人群的平均年齡均在65 歲以上，很多病情重且易發(fā)生死亡的病人未納入研究中，納入研究的可能是一些肥胖但是身體狀況良好的病人，這也對研究結果產生一定的影響。因此，研究結論在外推性上是否同樣適用于中青年人群，還有待進一步論證。③納入的文獻語種均為英語，存在一定的選擇偏倚。④納入文獻隨訪時長相對較短，而觀察性研究的結果與隨訪時長關系密切。

4 小結

本研究在嚴格的文獻篩選前提下，對年齡＞65 歲的亞洲地區(qū)和歐美地區(qū)的心房顫動人群進行BMI 與死亡率的研究，結果發(fā)現(xiàn)低體質指數(shù)可以增加心房顫動病人的死亡率，超重和肥胖可降低心房顫動病人的死亡率，且低體質指數(shù)的危害性更大。因此，對低體質指數(shù)心房顫動病人適當增強營養(yǎng)，有利于病人的健康。受納入研究質量和數(shù)量的影響，上述結論還需大樣本、多中心、高質量的前瞻性隊列研究予以證實。