高同型半胱氨酸血癥與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta 分析

廖 琴，高 靜，朱 琳，陳 師，鐘懿珠，江小林，鄭雨萍，伍 僑

（成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川610075）

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導(dǎo)致 血液不能流入大腦相應(yīng)區(qū)域而引起腦組織損傷的一種急性腦血管疾病，持續(xù)時(shí)間至少24 h 以上，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中[1]。流行病學(xué)研究表明，腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，已成為危害我國中老年人群健康和生命的主要疾病[2]。腦卒中后復(fù)發(fā)是常見的不良預(yù)后之一，Zhang等[3]對641 例初發(fā)性缺血性腦卒中病人隨訪發(fā)現(xiàn)，1 年、2 年、3 年復(fù)發(fā)率分別為11.51%、16.76%、20.07%。Vernooij 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性腦卒中病人病死率或致殘率是初發(fā)性腦卒中的9.4 倍，而且復(fù)發(fā)次數(shù)越多，致殘率越高。由此可見，腦卒中具有較高的復(fù)發(fā)率，且復(fù)發(fā)性腦卒中病人相對于初發(fā)病人病情更加危重，死亡率、致殘率更高，預(yù)后更差[5]。因此，早期進(jìn)行腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素評估并采取有效干預(yù)措施，對腦卒中的整體防治具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸在分解代謝過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，可通過多種代謝途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元，引起脫氧核糖核酸（DNA）鏈斷裂、氧化應(yīng)激和凋亡，參與腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化等許多臨床疾病的病理、生理過程[6]。當(dāng)血漿Hcy＞15.0 μmol/L稱為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）[7]。近年來，HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系已成為眾多專家學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究報(bào)道，HHcy可能是腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[8?9]。目前，HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。Kumral等[10]的前瞻性隊(duì)列研究認(rèn)為HHcy 并不是腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。而Anniwaer 等[11]的前瞻性隊(duì)列研究則認(rèn)為HHcy 水平是復(fù)發(fā)性腦梗死的危險(xiǎn)因素。梁晨等[12]的前瞻性隊(duì)列研究認(rèn)為HHcy 并不能增加腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。而岳偉等[13]的前瞻性隊(duì)列研究則認(rèn)為，HHcy 是腦卒中病人復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素?？梢姡瑖鴥?nèi)外研究對HHcy 是否為腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素存在爭議。鑒于此，本研究嚴(yán)格按照Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)方法，收集現(xiàn)有國內(nèi)外HHcy 與腦卒中近期、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行Meta 分析，旨在探討HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，為今后腦卒中預(yù)后研究和有效管理提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：有關(guān)HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究；②研究對象：研究開始時(shí)未復(fù)發(fā)的腦卒中病人，腦卒中確診基于嚴(yán)格的神經(jīng)學(xué)檢查，經(jīng)CT 或磁共振成像（MRI）證實(shí)，符合世界衛(wèi)生組織（WHO）對于腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，病人的年齡、性別、病例來源不限；③暴露因素：HHcy；④結(jié)局指標(biāo)：復(fù)發(fā)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)：文獻(xiàn)中提供比值比（odds ration，OR）、風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）或危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間（95%CI），或者有足夠數(shù)據(jù)可計(jì)算求得。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中文、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選取相關(guān)數(shù)據(jù)最全面，質(zhì)量最高的1 篇；③會(huì)議摘要文獻(xiàn)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)道等；④數(shù)據(jù)不完整或無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wangfang Data），檢索時(shí)限為從建庫至2020 年1 月31 日。中英文均采用主題詞與自由詞相結(jié)合，利用布爾邏輯算符、位置算符、截詞符等將檢索詞進(jìn)行組配，達(dá)到全面檢索的目的。以英文檢索式（Stroke* OR Cerebrovascular Accident* OR CVA* OR Cerebrovascular Apoplexy OR Brain Vascular Accident* OR Cerebrovascular Stroke*OR Apoplexy OR Cerebral Stroke* OR Acute Stroke*）AND（Homocysteine OR 2?amino?4?mercaptobutyric acid OR L?Isomer Homocysteine OR Betahomocystein OR Dextro levo homocysteine）AND (Recurrence* OR Recidiv* risk OR Relapse rate OR Risk recidivism）計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science；以中文檢索式（卒中OR 中風(fēng)OR 腦血管意外OR 腦溢血OR 腦梗死OR 腦梗塞OR 腦出血OR 腦血管疾病OR腦栓塞OR腦缺血OR腔隙性梗死OR腦血管障礙OR 腦血栓OR 顱內(nèi)出血）AND（高半胱氨酸OR同型半胱氨酸OR巰基丁氨酸OR高同型半胱氨酸血癥）AND（復(fù)發(fā)OR 再發(fā)作）計(jì)算機(jī)檢索CBM、CNKI、VIP和Wangfang Data。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則通過協(xié)商解決，若仍無法達(dá)成一致，則由第3 名研究者仲裁決定，數(shù)據(jù)缺乏的與作者進(jìn)行聯(lián)系，予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)，在排除重復(fù)文獻(xiàn)后，首先閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行篩選，以確定最終納入研究。資料提取內(nèi)容：①納入研究的一般資料，包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份、研究發(fā)表地區(qū)、樣本量、暴露組（例）/非暴露組（例）、年齡、男女比例、隨訪時(shí)間；②研究設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評價(jià)的關(guān)鍵要素，包括研究對象的選擇、組間可比性、結(jié)果測量；③腦卒中病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的OR、HR、RR及95%CI，若文獻(xiàn)控制了HHcy 與腦卒中病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的混雜因素（如年齡、性別、其他危險(xiǎn)因素等），提取校正OR、HR、RR 及95%CI。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle?Ottawa Quality Scale，NOS）[15]評價(jià)納入研究的質(zhì)量，該量表由3 個(gè)維度、8 個(gè)條目組成，總分0～9分。評價(jià)內(nèi)容包括研究對象的選擇（4 個(gè)條目，4 分）、組間可比性（1 個(gè)條目，2 分）、結(jié)果測量或暴露因素測量（3 個(gè)條目，3 分）。具體內(nèi)容：①暴露組的代表性；②非暴露組的選擇；③暴露因素的確定；④研究開始時(shí)尚無要觀察的結(jié)局指標(biāo)；⑤暴露組和非暴露組的可比性；⑥結(jié)果的評價(jià)是否充分；⑦隨訪時(shí)間是否足夠長；⑧隨訪的完整性?？偡郑? 分為低質(zhì)量研究，4～6 分為中等質(zhì)量研究，＞6 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[16]。在質(zhì)量評價(jià)中，由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行評價(jià)，若有爭議，請第3 名研究者進(jìn)行仲裁解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。依據(jù)Davies 等[17]研究報(bào)道，在效應(yīng)量較小且初始風(fēng)險(xiǎn)較低的情況下，可認(rèn)為OR、HR、RR 三者間具有較高的相似性，故本研究采用腦卒中復(fù)發(fā)發(fā)生的合并效應(yīng)量OR 為效應(yīng)指標(biāo)。為保證結(jié)果的真實(shí)性與可靠性，避免混雜因素對結(jié)果的影響，本研究采用倒方差法對校正OR 值和未校正OR 值進(jìn)行分開合并。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行定性分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行定量分析，若P＞0.1，I2≤50%時(shí)，表明各研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若P≤0.1，I2＞50%，表明各研究間具有異質(zhì)性，經(jīng)判斷無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，若有臨床異質(zhì)性，采用亞組分析或敏感性分析探討異質(zhì)性來源及對結(jié)果的影響；若P＜0.1 且無法判斷異質(zhì)性來源，則放棄Meta 分析，采用描述性分析。當(dāng)Meta 分析納入研究數(shù)量≥10 個(gè)時(shí)，運(yùn)用Stata11.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行定性發(fā)表偏倚分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果（見圖1）

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià) 共納入22項(xiàng)[10?11,13,18?36]前瞻性隊(duì)列研究，共計(jì)26 400例腦卒中病人。其中6 項(xiàng)[10,13,22，30,32,34]研究報(bào)道了HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 關(guān) 系 的 校 正OR 值，22 項(xiàng)[10?11,13,18?36]研 究 報(bào) 道 了HHcy與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的未校正OR 值，納入研究經(jīng)NOS 量表評價(jià)質(zhì)量后，得分為5～9 分，納入研究質(zhì)量為中等及以上[16]。納入研究的基本特征見表1，研究質(zhì)量評價(jià)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入研究的NOS 評分 單位：分

2.3 Mata 分析結(jié)果

2.3.1 HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 22項(xiàng)[10?11,13,18?36]研 究 報(bào) 道 了HHcy 與 腦 卒 中 復(fù) 發(fā) 風(fēng) 險(xiǎn) 關(guān)系，其 中6 項(xiàng)[10,13,22,30,32,34]研 究 報(bào) 道 了 校 正OR 值，22項(xiàng)[10?11,13,18?36]研 究 報(bào) 道 了 未 校 正OR 值，研 究 間 具 有 異質(zhì)性（校正OR：P＝0.000 4，I2＝78%；未校正OR：P＜0.000 01，I2＝80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。校正OR 值合并顯示，HHcy 會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝1.27，95%CI（1.10，1.46），P=0.000 9]；未 校正OR 值合并顯示，HHcy 會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝1.24，95%CI（1.15，1.33），P＜0.000 01]。見圖2。

2.3.2 不同隨訪時(shí)間HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的比 較 22 項(xiàng)[10?11,13,18?36]研 究 報(bào) 道 了HHcy 與 腦 卒 中 復(fù) 發(fā)風(fēng) 險(xiǎn) 關(guān) 系，其 中6 項(xiàng)[19?20,23,25,33,35]研 究 隨 訪 時(shí) 間＜1 年，10 項(xiàng)[11,13,24,28?29,31?32,34,36]研 究 隨 訪 時(shí) 間 1～3 年 ，6項(xiàng)[10,18,21?22,26,30]研究隨訪時(shí)間＞3 年，將其分開進(jìn)行合并。結(jié)果顯示：校正OR 值合并顯示，隨訪時(shí)間1～3 年HHcy 會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝1.30，95%CI(1.04,1.61)，P=0.02]；隨訪時(shí)間＞3 年HHcy 會(huì)增加腦卒 中 復(fù) 發(fā) 風(fēng) 險(xiǎn)[OR＝1.21，95%CI(1.02,1.44)，P=0.03]。見圖3。未校正OR 值合并顯示，隨訪時(shí)間＜1年HHcy 會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝2.45，95%CI(1.20,4.97)，P=0.01]；隨訪時(shí)間1～3 年HHcy 會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝1.39，95%CI(1.21,1.58)，P＜0.000 01]；隨訪時(shí)間＞3 年HHcy 會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝1.18，95%CI(1.09,1.27)，P＜0.000 1]。見圖4。

2.3.3 HHcy 與不同腦卒中類型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的比較 5 項(xiàng)[10,13,30，32，34]研究對腦卒中進(jìn)行了TOAST（The Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment）病因分型，將腦卒中分為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中和小動(dòng)脈閉塞性腦卒中兩個(gè)亞型，探討了HHcy 與不同腦卒中亞型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果顯示：校正OR 值合并顯示，HHcy 會(huì)增加大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝1.09，95%CI（1.03,1.16），P=0.006]；HHcy 不會(huì)增加小動(dòng)脈閉塞性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝0.69，95%CI（0.31,1.53），P=0.37]。見圖5。未校正OR 值合并顯示，HHcy 不會(huì)增加大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中復(fù) 發(fā) 風(fēng) 險(xiǎn)[OR＝1.33，95%CI（0.92,1.92），P=0.12]；HHcy 不會(huì)增加小動(dòng)脈閉塞性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝1.35，95%CI（0.97,1.87），P=0.07]。見圖6。

圖2 HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta 分析的森林圖

圖3 不同隨訪時(shí)間HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的比較的森林圖（校正OR 值）

圖4 不同隨訪時(shí)間HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的比較的森林圖（未校正OR 值）

圖5 HHcy 與不同腦卒中類型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的比較的森林圖（校正OR 值）

圖6 HHcy 與不同腦卒中類型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的比較的森林圖（未校正OR 值）

2.4 發(fā)表偏倚 本研究共納入22 篇文獻(xiàn)，以效應(yīng)量OR 的log 值的標(biāo)準(zhǔn)誤作為Y 軸，以效應(yīng)量OR 值的log值作為X 軸，利用Stata 11.0 進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。①漏斗圖結(jié)果顯示，HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的漏斗圖圖形顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，可能與陰性結(jié)果的試驗(yàn)未被發(fā)表有關(guān)，見圖7。②Begger 秩相關(guān)法結(jié)果提示本研究可能存在發(fā)表偏倚（Z=2.00，P=0.045）；Egger 回歸結(jié)果提示本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（t=0.000，P=0.184），為進(jìn)一步明確發(fā)表偏倚的影響，通過剪補(bǔ)法對結(jié)果進(jìn)行修正，得到合并OR 值為[OR=1.105，95%CI（1.019，1.199），P=0.016]，與修正前的效應(yīng)值無明顯差異，提示Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定，可能存在的發(fā)表偏倚并未對結(jié)果造成影響。

圖7 HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的漏斗圖

2.5 敏感性分析 22 項(xiàng)研究均報(bào)道了HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，但研究間異質(zhì)性較大（校正OR：I2＝78%；未校正OR：I2＝80%），為確保本研究合并結(jié)果的可信性，采用敏感性分析探索異質(zhì)性的來源。①不同效應(yīng)模型對合并總效應(yīng)的影響：將效應(yīng)模型翻轉(zhuǎn)，采用固定效應(yīng)模型分析。校正OR 值的Meta 分析結(jié)果顯示，HHcy 會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝1.17，95%CI（1.11，1.22），P＜0.000 01]；未 校 正OR 值 的Meta 分析結(jié)果顯示，HHcy 會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[OR＝1.11，95%CI（1.08，1.13），P＜0.000 01]。在不同效應(yīng)模型中，研究結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，提示Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)定。②單個(gè)研究對合并效應(yīng)量的影響：對各效應(yīng)指標(biāo)采用逐一剔除每篇文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，剔除每篇文獻(xiàn)前后合并效應(yīng)量均無明顯改變，提示本研究Meta 分析結(jié)果基本穩(wěn)定。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)分析 由于病例對照研究是“由果到因”的回顧性研究，易發(fā)生各種偏倚，論證強(qiáng)度和所獲結(jié)果可靠性較隊(duì)列研究弱，故本研究僅納入前瞻性隊(duì)列研究。經(jīng)全面檢索國內(nèi)外關(guān)于HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)關(guān)系的研究，最終納入22 項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，樣本量60～9 522 例，隨訪時(shí)間從6 個(gè)月至5 年，共計(jì)26 400 例腦卒中病人。根據(jù)NOS 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入研究評分在5～9 分，提示納入研究質(zhì)量中等及以上[16]。22項(xiàng)研究中，有6 項(xiàng)研究對可能的混雜因素（如年齡、性別、危險(xiǎn)因素等）進(jìn)行了校正，減少了混雜因素對結(jié)果的影響，在一定程度上保證了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。因此，本研究根據(jù)納入文獻(xiàn)特征，對納入研究的校正OR 值與未校正OR 值進(jìn)行分開合并，充分利用文獻(xiàn)信息；采用敏感性分析探討不同效應(yīng)模型和單項(xiàng)研究對合并總效應(yīng)量的影響；采用漏斗圖、Egger 回歸和Begger 秩相關(guān)法對發(fā)表偏倚進(jìn)行識別，保證研究結(jié)果的可靠性。

3.2 HHcy 可能是腦卒中病人復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 校正OR 值和未校正OR 值合并結(jié)果提示，HHcy 會(huì)增加腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。HHcy 可能引起神經(jīng)毒性和炎癥活性，并通過組織因子表達(dá)的作用影響凝血功能，其直接毒性和血管內(nèi)皮損傷可能是心腦血管疾病的高危因素[37]。HHcy 還可以通過多重作用機(jī)制，如損害腦梗死后血管再生和側(cè)支循環(huán)形成[38]；增加氧化應(yīng)激，引起血管炎癥，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖[39]；增強(qiáng)血小板對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的生長，促進(jìn)血栓形成前因子如血栓球蛋白、炎性纖溶酶原激活劑和Ⅶc 因子等的表達(dá)，促進(jìn)血小板聚集、黏附，加速血栓形成[40]等，這些作用可以單獨(dú)或相互協(xié)同損害血管，促進(jìn)血液凝集，間接影響缺血區(qū)域血管新生，從而引起血管閉塞或狹窄，再次發(fā)生腦卒中。Hcy 濃度是腦卒中的一個(gè)可改變的危險(xiǎn)因素，測定血液Hcy 水平是了解腦卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后的簡單易行且有意義的重要指標(biāo)。因此，積極關(guān)注HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，尋找和研究降低HHcy 的治療方法，監(jiān)測其病變過程和治療效果，對確定高危人群、改善卒中預(yù)后以及提高二級預(yù)防都具有重要的臨床價(jià)值。

3.3 不同隨訪時(shí)間HHcy 與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系根據(jù)納入研究隨訪時(shí)間的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，腦卒中早期血清Hcy 水平升高與腦卒中復(fù)發(fā)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系較強(qiáng)。隨著時(shí)間的延長，其危害逐漸降低。可能原因在于測定Hcy 的時(shí)間點(diǎn)尤為重要，在隨訪期間，血清Hcy 濃度會(huì)隨生活方式和飲食的改變而變化，許多病人在腦卒中后都有改變這些習(xí)慣的動(dòng)機(jī)。因此，血清Hcy 水平可能會(huì)在腦卒中后幾個(gè)月或者幾年內(nèi)逐漸下降，導(dǎo)致其相關(guān)性逐漸減小[11]。

3.4 HHcy對不同腦卒中亞型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響 HHcy與不同腦卒中亞型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系比較結(jié)果顯示，校正OR 值合并顯示，HHcy 會(huì)增加大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；未校正OR 值合并顯示，HHcy 不會(huì)增加大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；HHcy 與小動(dòng)脈閉塞性腦卒中復(fù)發(fā)均無明顯相關(guān)性。提示HHcy 可能在不同類型腦卒中亞型的病理生理學(xué)中起著不同作用，從而對腦卒中病人復(fù)發(fā)產(chǎn)生不同影響[41?42]。其次，由于22 項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中僅有5 項(xiàng)研究探討了HHcy 與不同類型腦卒中亞型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，納入分析文獻(xiàn)較少，樣本量較少，可能存在一定的偏倚。再則，由于血清Hcy 可能受到平臥位血液稀釋或脫水等因素的影響，各研究Hcy 檢測方式和檢測時(shí)間不完全一致，可能存在靈敏度和可靠性問題，會(huì)造成一定的偏倚。

3.5 本研究的局限性與展望 ①本研究僅納入了中英文文獻(xiàn)，未納入其他語種的文獻(xiàn)，可能存在語言偏倚。②納入研究地區(qū)多為中國，可能存在選擇偏倚。③納入研究隨訪時(shí)間從6 個(gè)月至5 年不等，結(jié)局指標(biāo)觀測截止時(shí)點(diǎn)不一，可能對合并結(jié)果的準(zhǔn)確性造成一定的影響。④納入研究異質(zhì)性較大，影響結(jié)果的可靠性。產(chǎn)生異質(zhì)性原因可能包括以下3 個(gè)方面：①納入研究中病人雖均為腦卒中病人，但病人選擇標(biāo)準(zhǔn)和方法的差異，基線資料不盡相同，且僅有6 項(xiàng)研究對混雜因素進(jìn)行了校正，且校正因素不完全相同，可能存在其他殘余混雜因素的影響。②病人入院時(shí)的藥物治療如抗高血壓藥、阿司匹林、他汀類藥物、β?受體阻滯劑或影響腦卒中復(fù)發(fā)的其他因素的差異，病人對服用這些藥物的依從性、服藥劑量和服藥時(shí)間也各不相同，可能對結(jié)果有一定的影響。③納入研究中未考慮補(bǔ)充葉酸、B族維生素等可能影響Hcy 的治療因素，對觀察結(jié)果可能存在一定的影響。因此，尚需審慎對待本研究結(jié)果。建議今后進(jìn)一步開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究，選擇更具代表性的病例，控制研究過程中的混雜因素，增加隨訪時(shí)間，控制失訪等，進(jìn)一步探討HHcy 與腦卒中病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果提示，HHcy 會(huì)增加腦卒中病人復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于本研究的局限性，結(jié)果尚需未來更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。建議今后在腦卒中管理中應(yīng)重視HHcy 的檢測，并采取有效的干預(yù)措施，從而減輕或延緩腦卒中的進(jìn)展，降低腦卒中病人的復(fù)發(fā)率并提高其照護(hù)需求，維持器官功能狀態(tài)并提高生活質(zhì)量，從而促進(jìn)健康老齡化。