經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合普羅布考治療急性腦梗死后血管性認知功能障礙研究

王軍英 段毅 趙平平 王坤 張云書 高瑞利 張莉

血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment,VCI)是由各種腦血管病變導致的腦組織低灌注引起的患者記憶、認知與行為模式的變化，多發(fā)生于腦梗死后，嚴重影響患者的日常生活自理能力和職業(yè)能力，從而大大降低了腦梗死患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來不利的影響[1,2]。急性腦梗死后VCI是認知損害的早期階段，轉(zhuǎn)為血管性癡呆的幾率較大，同時也存在可逆性，故早期診斷和治療具有重要的意義。但是，當前治療方法卻很有限，同時存在不良反應多、治療費用較高以及療效不理想等問題[3,4]。經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)臨床上被廣泛用于治療多種神經(jīng)和精神疾病，效果顯著[5,6]，其具有無創(chuàng)、安全、操作簡便、費用低、易被患者所接受以及依從性好等優(yōu)點。近年來，具有以上優(yōu)點的TMS也被用于VCI的輔助治療中，且具有一定的療效[7,8]。普羅布考作為降脂藥物已廣泛應用于臨床，此外，其還具有抗氧化應激損傷、抗炎癥反應、減輕內(nèi)皮細胞凋亡、提高血管舒張功能等血管保護作用，能顯著降低患者心、腦血管等疾病的發(fā)病率，同時在一定程度上對VCI也有保護作用[9-11]。本研究旨在觀察TMS聯(lián)合普羅布考治療對急性腦梗死后VCI患者認知功能的影響以及不良反應，以期為急性腦梗死后VCI的治療提供優(yōu)質(zhì)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選擇2017年6月至2018年6月在石家莊市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受治療的急性腦梗死后VCI患者120例，并經(jīng)頭顱CT和(或)MRI證實有1個或者多個腦梗死灶，隨機分為對照組和TMS與普羅布考聯(lián)合治療組(聯(lián)合治療組)，每組60例。對照組男30例，女30例;年齡49～78歲，平均年齡(63.71±4.11)歲；MMSE評分(17.5±3.45)分；ADL評分(40.76±7.16)分；合并癥：高血壓25例，糖尿病20例；有既往卒中病史25例。聯(lián)合治療組男31例，女29例;年齡51～77歲，平均年齡(63.63±3.98)歲; MMSE評分(17.33±3.5)分；ADL評分(40.15±8.31)分；合并癥：高血壓24例，糖尿病21例；具有既往卒中病史患者24例。2組年齡、性別比、既往卒中史及有無合并癥等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。見表1。

表1 一般資料比較 n=60

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①均符合2011年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆認知功能障礙學組制定的VCI診斷標準。②均在發(fā)病后6～72 h內(nèi)就診。③均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：患有嚴重心肺腎功能不全、出血性疾病或嚴重出血傾向、梗死面積大需手術(shù)治療、意識不清、感覺性失語、有嚴重認知功能障礙而不能進行交流的患者。既往有精神類疾病以及有精神類疾病家族史等。排除可引起超敏C-反應蛋白升高的疾病，如急性感染性疾病、腦出血、自身免疫性疾病，患有其他可能造成認知功能障礙的疾病，如阿爾茨海默病等；顱腦外傷、顱骨缺損及體內(nèi)安裝心臟支架、起搏器等金屬植入物而無法進行TMS治療，不配合治療的患者等。

1.3 治療方法 2組患者均提倡健康飲食，對照組于入院后給予常規(guī)治療腦梗死藥物，包括應用阿司匹林減少血小板聚集、應用丹紅注射液活血化瘀，通脈疏絡(luò)從而改善腦組織的血液供應、瑞舒伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等治療，聯(lián)合治療組在應用以上常規(guī)治療腦梗死藥物的基礎(chǔ)上于發(fā)病7 d內(nèi)加用經(jīng)顱磁刺，以10 Hz、 120% MT 刺激左側(cè)背外側(cè)前額部，每次治療 3 000 個脈沖，每周治療5次連續(xù)共4周，期間聯(lián)合應用普羅補考片(商品名：之樂，齊魯制藥有限公司，規(guī)格為：每片0.125 g) 0.5 g，口服，3次/d，連續(xù)4周。

1.4 評價指標

1.4.1 認知功能測定：2組全部患者分別于治療前及治療4周后進行認知功能測定。認知功能測定采用簡易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination,MMSE)和日常生活能力量表(activies of daily living,ADL)作為評價指標進行檢測。

1.4.1.1 MMSE：是用來評估認知功能障礙的最常見量表，主要對患者的時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間等7個方面進行評定，共30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或答不知道得0分，量表總分范圍為 0～30 分，分值越低代表被試者的認知功能越差。

1.4.1.2 ADL：主要用于評定被試的日常生活能力，是由軀體生活自理表(physiscal self-maintenance scale,PSMS)及工具性日常生活活動量表(instrumental activities of daily living scale,IADL)組成。其中，PSMS包括自己進食、穿衣、梳洗、上廁所、洗澡和室內(nèi)走動等 6 項，用于評定被試者的軀體生活自理能力；IADL包括使用交通工具、購物、做家務、洗衣、備餐、打電話、理財和服藥等8 項，用于評定被試者的工具性日常生活能力。此量表共計100 分，分值越高代表被試者的日常生活能力越好。

1.4.2 血生化指標檢測：2組全部患者分別于治療4周后清晨空腹肘靜脈取血8 ml，以促凝管收集，標本采集后1 h內(nèi) 4 500 r/min，離心 5 min，將一部分血清及時送石家莊市第三醫(yī)院檢驗科檢測超敏C-反應蛋白變化；三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等血脂指標變化；肝功能(谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶)以及腎功能變化(血肌酐和尿素氮)等，另一部分血清分裝于1.5 ml的EP 管內(nèi)-80℃凍存，待測。

1.4.3 腦損傷血清標記物檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測血清S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)等腦損傷標記物，相應ELISA試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司，實驗步驟嚴格按照試劑盒使用說明書進行操作。

2 結(jié)果

2.1 治療前和治療4周后MMSE評分比較 對照組治療前的MMSE評分為(17.5±3.45)分，經(jīng)過4周的常規(guī)治療后MMSE評分為(21.33±1.97)，MMSE評分顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療前的MMSE評分為(17.33±3.5)分，經(jīng)過4周的經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合普羅布考治療后MMSE評分為(26.17±4.26)分，MMSE評分顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前2組MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)過4周的治療，聯(lián)合治療組MMSE評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前與治療4周后MMSE評分比較 n=60,分,

2.2 治療前和治療4周后 ADL評分比較 對照組治療前的ADL評分為(40.76±7.16)分，經(jīng)過4周的常規(guī)治療后ADL評分為(45.85±7.76)分，ADL評分顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療前的ADL評分為(40.15±8.31)分，經(jīng)過4周的經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合普羅布考治療后ADL評分為(50.35±8.49)分，ADL評分顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前2組ADL評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)過4周的治療，聯(lián)合治療組ADL評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前與治療4周后 ADL評分比較 n=60,分,

2.3 治療4周后腦損傷血清標記物的變化 治療4周后，對照組的S100β蛋白和NSE含量分別為(208.12±25.93)pg/ml和(7.82±0.96)pg/ml，而聯(lián)合治療組的S100β蛋白和NSE含量分別為(136.71±38.17)pg/ml和(5.48±1.15)pg/ml。與對照組相比，聯(lián)合治療組血清S100β蛋白和NSE含量均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。同時，對照組的BDNF含量為(35.89±1.69)ng/ml，而聯(lián)合治療組的BDNF含量為(42.38±2.49)ng/ml。與對照組相比，聯(lián)合治療組血清BDNF含量明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療4周后S100β蛋白、NSE、BDNF的變化

2.4 治療4周后超敏C-反應蛋白、血脂、肝腎功能指標變化 治療4周后，對照組超敏C-反應蛋白含量為(6.46±1.48)mg/L，而聯(lián)合治療組的超敏C-反應蛋白含量為(4.13±1.02)mg/L，與對照組相比，聯(lián)合治療組血清超敏C-反應蛋白含量明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組相比，三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白等血脂指標在聯(lián)合治療組均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而與對照組相比，聯(lián)合治療組的血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐和尿素氮含量均無明顯差異(均P>0.05)。見表4。

表4 治療4周后超敏C-反應蛋白、血脂、肝腎功能指標變化

3 討論

近年來，隨著中國人口逐漸老齡化，腦血管病的發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢,其中急性腦梗死和急性腦梗死后認知功能障礙已經(jīng)成為威脅患者生活質(zhì)量的主要問題。急性腦梗死不僅可以引起肢體運動功能障礙，同時也可造成認知、行為和記憶等腦區(qū)的低灌注，從而引起認知功能的損害。急性腦梗死后患者存在不同程度的血管性認知功能障礙，由于其嚴重影響患者的日常生活自理能力和職業(yè)能力，從而大大降低了腦梗死患者的生活質(zhì)量嚴重和康復治療效果及預后。血管性認知障礙如果不能得到及時有效的治療，將會不斷進展惡化，造成不良后果。因此，在腦梗死急性期盡早采取有效的措施阻斷血管性認知功能障礙的進程，積極控制疾病的發(fā)展，對于該疾病的預防、治療以及預后均具有重要意義[12]。

目前臨床上對于VCI的治療尚無十分有效的手段，除了控制危險因素(如高血脂癥、高血壓、糖尿病等)外，主要應用抗輕度認知功能障礙藥或抗阿爾茨海默病藥，如鈣通道阻滯劑、膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸拮抗劑這三大類，還有一些中藥如銀杏葉制劑和健腦益智顆粒等有一定的療效[13-16]。但這些藥物在改善急性腦梗死后改善血管性認知障礙方面的效果均有待進一步的大規(guī)模臨床研究來證實。由于治療VCI是一個長期的過程，因此長期服用上述藥物都會存在很大的不良反應，同時患者的經(jīng)濟負擔也會很重，造成患者的依從性差，所以目前治療費，副作用小的非藥物治療手段越來越受到人們的關(guān)注。

TMS臨床上被廣泛用于治療多種神經(jīng)和精神疾病，治療效果顯著。TMS 是利用通過時變電流產(chǎn)生時變磁場從而作用于神經(jīng)元細胞，使細胞膜電位在磁場的作用下發(fā)生變化，產(chǎn)生感應電流。感應電流可以沿著軸突傳導，模擬產(chǎn)生突觸后電位，從而影響周圍更多的神經(jīng)元細胞。根據(jù)刺激的頻率、強度以及時間間隔等工作參數(shù)不同，可以使大腦暫時興奮或暫時抑制，從而有目的地調(diào)節(jié)神經(jīng)組織的功能。而這一調(diào)節(jié)作用可能通過調(diào)節(jié)突觸前膜鈣離子、乙酰膽堿、單胺類等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)，或者通過調(diào)節(jié)突觸后膜N甲基-D-天冬氨酸受體1等受體的表達[17]，從而促進突觸傳遞，改善神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[18]。而對急性腦梗死的治療，TMS也有相當顯著的療效，有研究報道，腦梗死急性期單療程的TMS能夠促進患者運動功能的恢復，可以達到持續(xù)一年的上肢功能改善效果[19]。而這一保護可能與其改善血管內(nèi)皮功能，促進腦血管擴張，增加梗死區(qū)血流有關(guān)[20]。那么TMS是否有助于改善急性腦梗死后VCI仍需進一步證實。

本研究對急性腦梗死后VCI患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應用經(jīng)顱磁刺激術(shù)聯(lián)合普羅布考進行治療，觀察聯(lián)合治療患者認知功能的影響以及不良反應，以期為制訂急性腦梗死后VCI患者的優(yōu)質(zhì)治療方案提供依據(jù)。結(jié)果顯示，2組的MMSE評分和ADL評分在治療后均明顯高于各自組治療前的評分，以上結(jié)果提示這兩種治療手段均可改善急性腦梗死后VCI患者的認知功能。雖然在治療前2組的MMSE評分和ADL評分沒有統(tǒng)計學差異，但是治療后聯(lián)合治療組MMSE評分及ADL評分明顯高于對照組。以上結(jié)果提示經(jīng)顱磁刺激術(shù)聯(lián)合普羅布考治療可以顯著提高急性腦梗死后VCI患者的認知功能。我們的結(jié)果與楊偉毅等[21]的報道一致，其研究發(fā)現(xiàn)重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合氟西汀治療可以明顯改善急性腦卒中后抑郁患者的認知功能和神經(jīng)功能，且安全性好，療效顯著。我們進一步研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，聯(lián)合治療組血清超敏-C反應蛋白、S100β蛋白和NSE含量均明顯下降，血清BDNF含量明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義。生理濃度的 S100β蛋白具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，但是在發(fā)生病理損傷時，星形膠質(zhì)細胞激活并大量釋放S100β蛋白造成神經(jīng)毒性，因此其可認為是星形膠質(zhì)細胞損傷反應的標志物。NSE位于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的細胞胞質(zhì)內(nèi)，促進相關(guān)細胞的生長發(fā)育，在病理狀態(tài)下NSE可大量釋放如組織間隙，因此其被認為是神經(jīng)元損傷的標物。此外，血清超敏-C反應蛋白的水平是中樞神經(jīng)炎癥的標記物。因此血清超敏-C反應蛋白、S100β蛋白和NSE含量與中樞神經(jīng)損傷呈正相關(guān)，三種物質(zhì)血清含量的下降提示聯(lián)合治療可以減輕急性腦梗死后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。而BDNF主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，對神經(jīng)系統(tǒng)的生長、發(fā)育、增殖和分化發(fā)揮著重要的維持和促進作用，同時參與學習和記憶，其含量與VCI患者的認知功能呈負相關(guān)，因此提高BDNF水平對VCI的治療具有重要意義。在我們的研究中與對照組相比，聯(lián)合治療組血清BDNF含量明顯升高，患者的認知功能得到明顯改善。此外，李航等[22]研究發(fā)現(xiàn)TMS可有效降低VCI患者血清NSE水平，明顯改善患者的認知功能及智力。

此外我們研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激術(shù)聯(lián)合普羅布考治療可以顯著降低患者血清和三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白等血脂指標，提示聯(lián)合治療可有效降低炎患者的血脂水平。血脂水平升高與動脈粥樣硬化呈正相關(guān)，其可損傷血管內(nèi)皮功能，減少腦血流量，從而加重急性腦梗死后的VCI。而普羅布考作為降脂藥物已廣泛應用于臨床，此外，其還能減少腦缺血后再灌注損傷，改善內(nèi)皮功能，促進神經(jīng)功能恢復及改善認知功能[23,24]。因此，顱磁刺激術(shù)聯(lián)合普羅布考治療具有更明顯的保護作用。同時，對照組與聯(lián)合治療組的肝腎功能指標無顯著差異，提示經(jīng)顱磁刺激術(shù)聯(lián)合普羅布考治療的安全性較好。

綜上所述，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合普羅布考是一種生物技術(shù)與藥物的結(jié)合，用其治療急性腦梗死后血管性認知功能障礙，不良反應少，并使效果更顯著，患者更易于接受，對改善患者的自理能力、促進患者更好地回歸社會具有重要臨床應用價值。