中國人群皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者合并腫瘤的危險因素meta分析

劉智杰 田雨桐 施博翊 周 穎 賈雪松

1石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，新疆石河子，832000；2石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆石河子，832000

多發(fā)性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)是一種自身免疫相關(guān)的結(jié)締組織疾病，PM/DM的發(fā)病率從上世紀40年代一直在增加，不同的國家或地區(qū)，發(fā)病率每百萬人口約1.2～17例患者[1-5]。自從Stertz等[6]在1916年報道第一例合并胃癌的PM患者以來，一系列關(guān)于DM/PM與惡性疾病相關(guān)性的研究陸續(xù)發(fā)表[7-9]?；颊叩呐R床表現(xiàn)及實驗室檢查與合并惡性腫瘤的相關(guān)性對病情有一定的輔助判斷價值，本研究通過檢索PM/DM患者與惡性腫瘤相關(guān)危險因素的中國人群研究，評估臨床表現(xiàn)及實驗室檢查對合并惡性腫瘤的中國PM/DM患者的診斷價值。

1 方法

1.1 檢索策略 根據(jù)納入與排除標準，在Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫中檢索，時間選取截止至2020年2月，檢索關(guān)鍵詞包括“皮肌炎、多發(fā)性肌炎、惡性腫瘤、癌癥、dermatomyositis、malignancy、cancer、risk factor”等。

1.2 納入與排除標準 納入標準：納入本研究的文獻需符合以下標準：(1)能提取到皮肌炎患者發(fā)生與癌癥相關(guān)危險因素的數(shù)據(jù)；(2)患者年齡>18歲，且所有患者都符合Bohan和Peter標準[10]對DM或PM的臨床診斷(由兩位以上的皮膚科專家確診)；(3)納入研究人群均為中國人群。排除標準：不符合納入標準條件或符合以下任何一條標準的文獻，均不能參加本研究：(1)無對照人群；(2)綜述、重復文獻和動物研究；(3)研究中包含重復數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 根據(jù)預先確定的納入和排除標準，由2名作者獨立提取數(shù)據(jù)，并以協(xié)商一致的方式解決分歧。如果兩名研究人員未能達成協(xié)議，則增加第三名研究人員，由三人投票做出決定。從每篇文章中提取的數(shù)據(jù)包括：作者、發(fā)表年份、國家、患者人數(shù)、性別、年齡、重要的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查。

1.4 質(zhì)量評價 根據(jù)Newcastle-Ottawa量表(NOS)標準[11]，由2名獨立的研究人員系統(tǒng)地評估所納入研究的方法學質(zhì)量。NOS標準描述了質(zhì)量的三個方面，病例組對象的選擇，0～4顆星；組間的可比性，0～2顆星；病例對照研究的暴露或結(jié)局的確定，0～3顆星。得分從0(最差)到9(最好)。評分≥6分的觀測研究可以被認為是高質(zhì)量的研究。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用系統(tǒng)評價軟件STATA 14對數(shù)據(jù)進行meta分析。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗和I2檢驗[12]，若P<10和I2>50%表明納入研究之間存在較大的異質(zhì)性，通過敏感性分析及亞組分析找出異質(zhì)性來源，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學意義時采用隨機效應模型；P>10和I2<50%表明納入研究之間異質(zhì)性較小[13]，則采用固定效應模型。合并統(tǒng)計量時，二分類變量計算比值比(OR)以及95%置信區(qū)間(95%CI)，連續(xù)性變量計算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)以及95%置信區(qū)間(95%CI)，以評估各研究變量與腫瘤的關(guān)系。采用Egger法計算發(fā)表偏倚[14]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及質(zhì)量評價 此次研究在Pubmed上檢索到1994篇文獻，在Embase檢索到3675篇文獻，在萬方數(shù)據(jù)庫中檢索到764篇文獻，在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中檢索到1038篇文獻。去除重復的文獻再次進行題目和摘要閱讀，初步選擇78篇文獻，經(jīng)全文閱讀篩選，最后確定14篇文獻[15-28]納入文獻質(zhì)量評價和meta分析(圖1)。兩名獨立研究者依據(jù)NOS量表對這14篇文獻進行質(zhì)量評價，這14篇文獻NOS評分平均7.5分，可進行數(shù)據(jù)提取和meta分析。

此次研究共納入2273例患者，包括771例男性，1497例女性。339例患者為伴有癌癥的PM/DM患者，1944例為不伴有腫瘤的對照組患者?；颊吆喜⒌哪[瘤類型主要為呼吸系統(tǒng)腫瘤，如肺癌(82/24.2%)及鼻咽癌(60/17.9%)；其次為消化系統(tǒng)腫瘤，包括胃癌(28/8.2%)，肝癌(22/6.4%)，腸癌(15/4.4%)及食管癌(9/2.6%)；女性患者好發(fā)乳腺癌(32/9.4%)及卵巢癌(14/4.1%)。

此次納入的文獻中有9篇提及確診腫瘤與確診DM/PM的時間關(guān)系[17,18,21,22,24,27-28]，有33例患者腫瘤(17.9%)確診在PM/DM確診之前，68例(37.0%)在PM/DM確診的同時確診，83例(45.1%)在PM/DM確診后確診。

圖1 文獻檢索流程

我們提取以下臨床特點和實驗室檢查的數(shù)據(jù)并進行meta分析：流行病學特點包括年齡[15-27,19,21-22,24,28]、性別[15-27,20-28]。臨床特點包括PM/DM[17,19,21,23,24,28]、Gottron征[15-19,22,25-28]、雷諾現(xiàn)象[16,17,20,21,23,27,28]、吞咽困難[15-18,20-23,27,28]、肺間質(zhì)性病變[15-17,23,27,28]、眼瞼紅斑[15,17,19,22,26-28]、瘙癢[18,22,23,27,28]、近端肌肉無力[18,19,22,27]、肌痛[17,27,28]、關(guān)節(jié)癥狀(包括關(guān)節(jié)炎和/或關(guān)節(jié)痛)[16-18,23,26,28,29]、胸前V字疹[17,22,26,27]、皮膚異色癥[18,22,26,27]、糖皮質(zhì)激素治療抵抗[16,19,23]及糖尿病病史[27,28]；實驗室檢查包括紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)[17,19-22,24,28]、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)[16-18,21,22,26,28]、抗Jo抗體[15-17,22,27,28]、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)[16,18,19,22]、CA125[16,18,19,22](表1)。

2.2 meta分析 此次研究發(fā)現(xiàn)13種研究變量是合并腫瘤的危險因素，其中，臨床表現(xiàn)相關(guān)的變量包括Gottron征(OR1.49，95%CI1.12～2.01)、吞咽困難(OR2.16，95%CI1.59～2.95)、胸前V字疹(OR3.35，95%CI2.21～5.06)、眼瞼紅斑(OR2.34，95%CI1.60～3.42)、嚴重瘙癢(OR1.72，95%CI1.09～2.71)、糖皮質(zhì)激素抵抗(OR10.18，95%CI4.55～22.78)、皮膚異色征(OR2.76，95%CI1.61～4.71)、糖尿病史(OR2.79，95%CI1.46～5.26)；實驗室檢查相關(guān)的變量包括ESR(WMD 17.74，95%CI14.39～21.09)、CA125(OR5.09，95%CI2.36～10.97)、CEA(OR4.29，95%CI2.38～7.73)；流行病學特征中，患者高齡(WMD 12.24，95%CI7.29～17.10)、男性(OR2.20，95%CI1.68～2.87)與腫瘤相關(guān)；同時，有2種變量是腫瘤的保護因素，包括間質(zhì)性肺疾病(OR0.37，95%CI0.23～0.58)和關(guān)節(jié)癥狀(OR0.40，95%CI0.25～0.64)。本次研究發(fā)現(xiàn)相比于DM患者，PM患者并發(fā)腫瘤較少，差異有統(tǒng)計學意義(OR0.46 95%，CI0.29～0.73)。雷諾現(xiàn)象、近端肌肉無力、肌痛、ANA、抗Jo抗體等變量與合并腫瘤的風險無明顯相關(guān)性(圖2，表2)。

2.3 異質(zhì)性檢驗及敏感性分析 在各個研究變量中，Gottron征(I2=57.3%，P=0.009)、眼瞼紅斑(I2=74.5%，P=0.001)、胸前V字疹(I2=74.2%，P=0.009)、近端肌肉無力(I2=54.7%，P=0.006)糖皮質(zhì)激素抵抗(I2=87.1%，P=0.000)、年齡(I2=82.7%，P=0.000)、性別(I2=59.3%，P=0.005)、PM/DM(I2=81.4%，P=0.000)共9組研究發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性，而其余變量組中未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性。分別對出現(xiàn)異質(zhì)性的研究組進行敏感性分析，去除偏倚較大的研究后再次進行合并統(tǒng)計量，消除了Gottron征組(I2=38.4%，P=0.136)、眼瞼紅斑組(I2=0.0%，P=0.675)、年齡組(I2=11.2%，P=0.342)、性別組(I2=29.4%，P=0.183)和PM/DM組(I2=0.0%，P=0.530)的異質(zhì)性；其余四組納入文獻較少，采用隨機效應模型進行合并統(tǒng)計量。處理異質(zhì)性后，Gottron征(OR0.70，95%CI0.47～1.06)、眼瞼紅斑(OR3.09，95%CI1.82～5.23)、年齡(OR9.50，95%CI7.25～11.76)、性別(OR1.70，95%CI1.26～2.29)、PM/DM(OR0.23，95%CI0.14～0.40)、胸前V字疹(OR3.70，95%CI1.59～8.61)、近端肌肉無力(OR0.70，95%CI0.47～1.06)等研究變量的meta分析結(jié)果臨床意義與調(diào)整前結(jié)果相同(表2)。

表1 納入文獻的基本特征

表2 皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并腫瘤危險因素的meta分析

圖2 PM/DM患者合并腫瘤主要危險因素森林圖(臨床表現(xiàn))

2.4 發(fā)表偏倚 本次研究采用Egger法檢驗文獻的發(fā)表偏倚，分別用Egger法檢驗各個納入的研究變量的P值(糖尿病病史變量納入文獻過少，無法計算)，結(jié)果均大于0.100，認為無明顯發(fā)表偏倚(表2)。

3 討論

腫瘤被認為是皮肌炎/肌炎的主要合并癥之一[9]，約13%～42%的DM患者和3%～18%的PM患者并發(fā)腫瘤[30]，可在診斷PM/DM之前、之后或期間[31-34]。本組資料中，呼吸道(42.1%)、消化系統(tǒng)(21.6%)、女性患者乳腺及卵巢(13.5%)是PM/DM合并腫瘤的好發(fā)器官，腫瘤被確診在DM/PM之前(17.9%)、同時(37.0%)或之后(45.1%)，應該對DM/PM患者常規(guī)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等進行腫瘤篩查；初次就診和隨訪中進行必要的腫瘤篩查。本組數(shù)據(jù)顯示DM并發(fā)腫瘤的風險較PM更高(OR0.462，95%CI0.292～0.733)?；颊吣挲g在本組中納入的數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量，腫瘤患者年齡與非腫瘤患者年齡的平均均數(shù)差大于10，此外男性患者并發(fā)腫瘤的危險明顯高于女性，與文獻報道一致[8，9]。因此對于皮肌炎患者、年齡較大的男性患者應更加注意合并腫瘤的篩查。

在臨床表現(xiàn)相關(guān)的變量中，結(jié)果表明累及皮膚的臨床癥狀如Gottron征、胸前V字疹、眼瞼紅斑、嚴重瘙癢、皮膚異色征等皮膚表現(xiàn)與腫瘤有明顯相關(guān)性。由于PM僅表現(xiàn)為肌肉損害，不伴有皮膚受累[4]，PM/DM患者皮膚表現(xiàn)與腫瘤的相關(guān)性也能解釋本研究中PM伴有腫瘤的患者數(shù)量顯著低于DM患者。但是本研究Gottron征與腫瘤有明顯相關(guān)性，與既往報道不一致[35]，可能與納入文獻的人群導致的差異性有關(guān)。此外，患者對糖皮質(zhì)激素治療的抵抗及合并糖尿病史的患者合并腫瘤風險更高，但這兩種變量納入的文獻較少，存在一定的偏倚，需要更多研究來證實。實驗室檢查中，ESR與腫瘤有較高相關(guān)性，腫瘤標志物如CA125、CEA對合并腫瘤也有提示作用。

間質(zhì)性肺疾病、關(guān)節(jié)癥狀(包括關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎)是合并腫瘤的保護性因素，與國內(nèi)外研究相一致[17，35]。未發(fā)現(xiàn)與腫瘤有明顯相關(guān)性的因素有雷諾現(xiàn)象、近端肌肉無力、肌痛、ANA、抗Jo抗體等變量。Chinoy等[36]和段大威等[17]認為ANA陰性患者與并發(fā)腫瘤有相關(guān)性，與本研究結(jié)果不一致，可能是納入文章的人群導致的差異性，還需進一步研究。

本研究存在一定的局限性，我國人群包括多個民族，納入人群未能根據(jù)民族分亞組，存在混雜偏倚因素。本研究只納入了病例對照研究，無法明確驗證危險因素與腫瘤的因果關(guān)系。血清抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體(Anti-TIF-1-γ)[38，39]在許多文獻中被發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)，但國內(nèi)報道較少，未能納入meta分析。本研究通過meta分析的方法，發(fā)現(xiàn)并驗證了中國人群皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者合并腫瘤的危險因素及保護因素，這些危險因素的確定可以幫助臨床醫(yī)師及早的發(fā)現(xiàn)、診斷并發(fā)腫瘤的PM/DM患者。