阿托伐他汀鈣片近紅外光譜一致性檢驗?zāi)Ｐ偷慕?/h1>
2020-11-03 14:04:22李劉煒曾文珊韓瑩
藥品評價 2020年14期
李劉煒，曾文珊，韓瑩
廣州市藥品檢驗所，廣州 510160
阿托伐他汀鈣是一種高選擇性3-羥基-3-甲基-戊二酰酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，適用于原發(fā)性高膽固醇血癥、冠心病、混合性高血脂癥和高膽固醇血癥伴有動脈粥樣硬化患者［1］。近年來，伴隨人們生活方式和飲食習(xí)慣的變化，我國高血壓合并冠心病的發(fā)生率逐年提高［2］，而阿托伐他汀鈣片在降低病人的血脂和維護(hù)心血管方面起著重要作用［3］,故近年來其在臨床上的用量呈逐年增長趨勢［4-6］。某些不法商家為了牟利而生產(chǎn)假劣藥品，不僅對服用患者的身體造成危害，并且破壞了藥品流通市場的秩序。因此需要一種簡便快速篩查藥品質(zhì)量的方法，提高打假的命中率，使藥品監(jiān)管的界限增大［7］。
近紅外光譜分析技術(shù)以其簡便、快速、高效、綠色、重復(fù)性好、穩(wěn)定性好、無損分析、應(yīng)用范圍廣、可實時在線分析等優(yōu)點，可應(yīng)用于藥品的定性和定量快速篩查，在藥品監(jiān)管和打假方面發(fā)揮著重要作用［8］。一致性檢驗是一種圖譜比較法，通過比對參考光譜與未知光譜的一致性指數(shù)（CI）限值，便能快速判定待測樣品是否與已知樣品為同一廠家生產(chǎn)的結(jié)論［9］。
本文采用近紅外光譜技術(shù)結(jié)合一致性檢驗方法，建立進(jìn)口化學(xué)藥品阿托伐他汀鈣片一廠一品一規(guī)快速定性篩查模型，用以監(jiān)測該產(chǎn)品在流通環(huán)節(jié)的質(zhì)量安全及對不同生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品進(jìn)行快速鑒別。
1 儀器與試藥
1.1 近紅外光譜Matrix-F 型傅里葉變換近紅外光譜儀（配有1.5 m 長的固定光纖探頭，德國Bruker公司）；InGaAs 型檢測器；OPUS7.8 光譜分析軟件；光譜采集：中檢院統(tǒng)一測樣光譜軟件。
1.2 試藥隨機(jī)選取60 批(編號A1～A60)經(jīng)進(jìn)口通關(guān)檢驗合格的阿托伐他汀鈣片（見表1），由國外A 公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/片；另2 個通過仿制藥一致性評價廠家（B 公司、C 公司）各10 批次阿托伐他汀鈣片（編號B1～B10，C1～C10），規(guī)格均為10 mg/片，均購自藥店。
2 方法與結(jié)果
2.1 光譜采集環(huán)境環(huán)境溫度18～26℃，空氣濕度＜70%。
表1 試藥信息表
2.2 光譜采集從60 批A 公司生產(chǎn)的阿托伐他汀鈣片中選取50 批（編號A1～A50）樣品作為建模采集樣，每批次隨機(jī)選取6 片，去除包裝后采用直接接觸方式，以儀器內(nèi)置背景作為參比，在12 000～4 200 cm-1區(qū)間進(jìn)行掃描，分辨率為8 cm-1，每次測量掃描32 次，每批樣品測試6 次，共采集300 張原始圖譜（見圖1）。
2.3 一致性模型的建立采用上述掃描得到的A 公司生產(chǎn)阿托伐他汀鈣片300 張近紅外原始光譜作為參考光譜，建模參數(shù)條件：預(yù)處理方法為二階導(dǎo)數(shù)+矢量歸一化，平滑點17，判別分析譜段為9 000～7 500 cm-1、6 900～5 600 cm-1和5 000～4 250 cm-1，最大CI 設(shè)定為6，譜段優(yōu)化后建立一致性模型（見圖2）。
2.4 一致性模型的驗證將剩余的10 批（編號A51～A60）A 公司生產(chǎn)的阿托伐他汀鈣片近紅外光譜圖作為驗證光譜，用于檢驗該模型的預(yù)測能力，結(jié)果驗證光譜最大CI 均＜6，能通過模型識別，說明了模型具有一定的準(zhǔn)確性（見圖3）。
另取2 個通過仿制藥一致性評價國內(nèi)廠家生產(chǎn)的阿托伐他汀鈣片各10 批（編號B1～B10，C1～C10）按上述方法分別采集近紅外光譜圖作為驗證光譜，進(jìn)一步驗證模型的專屬性。結(jié)果兩個廠家的樣品識別均為不通過，驗證光譜CI 均＞6（見圖4），說明所建一致性模型具有一定的專屬性，能快速鑒別A 公司和其他企業(yè)生產(chǎn)的阿托伐他汀鈣片。
3 討論
3.1 判定譜段的選擇由譜圖（圖1）可以看出，近紅外光譜段在12 000～9 500 cm-1之間沒有明顯的吸收峰，多為基線漂移，而在4 200～4 000 cm-1的邊緣譜段易受到儀器噪聲的影響顯得雜亂，同時避開水分吸收峰7 000 cm-1附近的波長區(qū)，最終選擇譜段為9 000～7 500 cm-1、6 900～5 600 cm-1及5 000～4 200 cm-1作為建模判定譜段。
由圖5 結(jié)果顯示，原始光譜經(jīng)二階導(dǎo)數(shù)加矢量歸一化前處理后，原研藥與其他兩家仿制藥處理后的光譜圖存在一定的區(qū)別，在7 100cm-1～7 300 cm-1、6 000cm-1～6 100 cm-1、5 100 cm-1～5 400 cm-1等波數(shù)區(qū)間均存在不同程度的區(qū)別，特別在7 164cm-1及7 219 cm-1波數(shù)附近A 公司生產(chǎn)的原研藥光譜圖存在兩處明顯的吸收峰，而兩家仿制藥光譜圖則沒有。另在5 119 cm-1和6 050 cm-1波數(shù)段附近B 公司和C 公司生產(chǎn)的仿制藥均存在較強的吸收峰，而原研藥卻基本沒有吸收峰，說明仿制藥與原研藥在處方、生產(chǎn)工藝、藥用輔料等方面存在一定的差異。
4 結(jié)論
本文利用近紅外光譜法，通過光譜預(yù)處理的優(yōu)化，建立了A 公司生產(chǎn)的阿托伐他汀鈣片一致性檢驗?zāi)Ｐ停–I=6），該模型可區(qū)分原研企業(yè)與其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的阿托伐他汀片，并適用于假劣藥品的現(xiàn)場快速篩查鑒定。
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由圖5 結(jié)果顯示，原始光譜經(jīng)二階導(dǎo)數(shù)加矢量歸一化前處理后，原研藥與其他兩家仿制藥處理后的光譜圖存在一定的區(qū)別，在7 100cm-1～7 300 cm-1、6 000cm-1～6 100 cm-1、5 100 cm-1～5 400 cm-1等波數(shù)區(qū)間均存在不同程度的區(qū)別，特別在7 164cm-1及7 219 cm-1波數(shù)附近A 公司生產(chǎn)的原研藥光譜圖存在兩處明顯的吸收峰，而兩家仿制藥光譜圖則沒有。另在5 119 cm-1和6 050 cm-1波數(shù)段附近B 公司和C 公司生產(chǎn)的仿制藥均存在較強的吸收峰，而原研藥卻基本沒有吸收峰，說明仿制藥與原研藥在處方、生產(chǎn)工藝、藥用輔料等方面存在一定的差異。
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