中藥治療帕金森病作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

陳丹丹 李麗 于寧

摘?要：帕金森病又稱震顫麻痹，是一種好發(fā)于中老年人的神經(jīng)退行性疾病。中醫(yī)中藥辨證施治具有較好的效果。利用具有可重復(fù)性的動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，對(duì)于研究中藥治療帕金森病的作用機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。本文從實(shí)驗(yàn)研究方面綜述常用的幾味中藥治療帕金森病作用機(jī)制的進(jìn)展，以期為帕金森病的臨床復(fù)方治療提供參考。

關(guān)鍵詞：帕金森病?中藥?天麻?實(shí)驗(yàn)研究

中圖分類號(hào)：P437??文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A????文章編號(hào)：1003-9082（2020）09-0-02

一、帕金森病

帕金森?。≒arkinson's Disease，PD）是一種常見(jiàn)的多發(fā)于中老年人神經(jīng)退行性疾病。以運(yùn)動(dòng)困難、肌肉強(qiáng)直、靜止震顫和睡眠障礙為主要癥狀。我國(guó)65歲以上人群中PD患病率為1.7%，患病率與世界發(fā)達(dá)國(guó)家相近。PD發(fā)病原因尚不明確，主要跟炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、鈣離子超載等有關(guān)。中醫(yī)對(duì)PD的講述及記載比西醫(yī)要早幾個(gè)世紀(jì)，《素問(wèn)·至真要大論》曰：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”;“諸暴強(qiáng)直，皆屬于風(fēng)”;《證治準(zhǔn)繩》顫振篇亦云：“顫搖也，振動(dòng)也，筋脈約束不住而莫能任持風(fēng)之象也?！敝嗅t(yī)認(rèn)為PD屬于“顫證”“震顫”“內(nèi)風(fēng)”等范疇，其病變主要部位在腦，與肝、腎等臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)。目前PD的中醫(yī)治療思路主要是辨證施治，臨床復(fù)方治療，或聯(lián)合西醫(yī)治療取得了不錯(cuò)的效果。對(duì)于中藥治療PD的藥理學(xué)機(jī)制研究也日益深入。

二、PD的中藥作用機(jī)制

許多中藥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)中藥具有抗氧化、抑制中樞神經(jīng)的炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡的作用。本文從實(shí)驗(yàn)研究方面綜述治療PD常用的幾味中藥作用機(jī)制，以期為PD的臨床復(fù)方治療提供參考。

1.天麻

天麻是治療PD主要藥物之一，基于數(shù)據(jù)挖掘PD的用藥規(guī)律，在108首PD方劑中天麻使用頻次占第2位。天麻素是天麻的主要有效成分，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)不管是使用天麻還是天麻素，發(fā)現(xiàn)均可以保護(hù)神經(jīng)元。主要是通過(guò)以下三種途徑發(fā)揮作用：

1.1抗氧化

天麻素可以通過(guò)上調(diào)ERK1/2-Nrf2信號(hào)通路來(lái)提高紋狀體內(nèi)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，降低腦細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，提高機(jī)體的抗氧化能力，從而減少腦內(nèi)多巴胺（dopamine， DA）能神經(jīng)元的死亡，提高腦內(nèi)DA水平。

1.2抑制炎癥反應(yīng)

天麻素可以抑制腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，降低IL-1β的水平，減輕炎癥反應(yīng)，減少腦內(nèi)DA能神經(jīng)元的丟失，提高腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平。

1.3抑制細(xì)胞凋亡

天麻素可以降低細(xì)胞Bax的表達(dá)，升高Bcl-2的表達(dá)，降低caspase-3水平，減少細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)DA能神經(jīng)元、提高腦內(nèi)DA水平的作用。運(yùn)用轉(zhuǎn)基因帕金森病小鼠研究進(jìn)一步證實(shí)：天麻水煎液可以通過(guò)下調(diào)c-Fos基因表達(dá)，降低 Fos 蛋白與 Jun蛋白和促凋亡基因 Fas 的結(jié)合，減少激活蛋白1（activator protein，AP-1）的形成，抑制原癌基因 c-Jun 產(chǎn)物 Jun和Fos結(jié)合，抑制凋亡的啟動(dòng)，進(jìn)而減少黑質(zhì)神經(jīng)元的特異性死亡;同時(shí)還能通過(guò)Ras 途徑激活下游基因如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1/2（EPK1/2），蛋白激酶B（Akt）等，啟動(dòng)Bcl和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB） 而發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用;天麻水煎液可能通過(guò)抑制p38 MAPK基因表達(dá)，使絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase， MAPKs）的激酶（MEKKs）/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶（TAK）-MAPK激酶6（MKK6） /MKK3-p38 MAPK 途徑抑制，阻礙酪氨酸和蘇氨酸組成的 T-X-Y 結(jié)構(gòu)的雙位點(diǎn)磷酸化，以此調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子的活性，發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用;并指出p38 MAPK基因有可能是治療PD的有效靶基因。

另外，天麻還具有抗抑郁、促進(jìn)腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放、調(diào)節(jié)血清中cAMP/cGMP平衡的作用。

2.白芍

按照組方規(guī)律，治療帕金森病藥物配伍頻率最高的是“白芍+天麻”。

2.1抑制細(xì)胞凋亡

最近報(bào)道證實(shí)白芍總甙可以下調(diào)Bax/Bcl-2水平，抑制細(xì)胞的凋亡。白芍總甙通過(guò)激活cAMP/PKA/CREB生長(zhǎng)因子，來(lái)抑制第二凋亡信號(hào)通路，保護(hù)DA能神經(jīng)元。經(jīng)白芍總甙干預(yù)的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）小鼠，腦內(nèi)TH、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體水平明顯提高，進(jìn)而減少因?yàn)镈A轉(zhuǎn)運(yùn)障礙引起的α-突觸核蛋白的積聚，最終使PD小鼠的運(yùn)動(dòng)行為得到改善。

2.2抗氧化

研究發(fā)現(xiàn)白芍提取物具有較強(qiáng)的抗氧化能力，可以提高M(jìn)PTP小鼠腦組織中GSH-Px、SOD水平，降低MDA水平，起到保護(hù)腦內(nèi)DA能神經(jīng)元的作用，進(jìn)而改善MPTP所致PD小鼠的隨意運(yùn)動(dòng)能力和協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)能力。

2.3抑制炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，白芍總甙可以下調(diào)cAMP/cGMP水平，改善大鼠的陰陽(yáng)失調(diào)。PI3K-AKt信號(hào)通路可以調(diào)控炎癥反應(yīng)的程度，白芍總甙可以減少PI3K-AKt mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，降低患病大鼠血清中TNF-α，IL-6、IL-1β水平，增加抗炎癥因子IL-10的分泌，降低炎癥反應(yīng)。

2.4鉤藤

鉤藤提取物能夠通過(guò)提高SOD， GSH-Px含量，降低MDA水平，提高機(jī)體抗氧化能力來(lái)減少DA能神經(jīng)元的凋亡;同時(shí)降低IL-1β和IL-6等炎癥因子的水平來(lái)發(fā)揮抗炎、保護(hù)神經(jīng)元的作用。

鉤藤中的鉤藤堿可以通過(guò)抑制 L-Ca和K通道，拮抗 NMDA 受體和 AMPA 受體，調(diào)節(jié)谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝。

鉤藤堿能夠通過(guò)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase， iNOS）、環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase， COX-2）的mRNA的表達(dá)，抑制MAPKs/ NF-κB的途徑的激活，從而減少小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，發(fā)揮抗炎的作用。

2.5洋金花

研究發(fā)現(xiàn)洋金花能夠通過(guò)提高SOD， GSH-Px含量，降低MDA水平，提高機(jī)體抗氧化能力，進(jìn)而減少DA能神經(jīng)元的凋亡，同時(shí)可以促進(jìn)腦內(nèi)DA的釋放。最新研究證實(shí)洋金花還可抑制單胺氧化酶B（monoamineoxidase B，MAO-B），MAO是位于線粒體外膜上的一種黃素蛋白，包括單胺氧化酶 A（MAO-A）和單胺氧化酶B（MAO-B）兩種亞型，能催化多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)氧化脫氨，同時(shí)釋放過(guò)氧化氫，造成細(xì)胞氧化應(yīng)激，損傷細(xì)胞。洋金花作為混合抑制劑，可以有效地抑制MAO-B，這提示洋金花治療PD切實(shí)可行。

2.6其他

硫酸化茯苓多糖、銀杏葉提取物均可以通過(guò)提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)SOD、GSH-Px活性，減少M(fèi)DA的產(chǎn)生發(fā)揮抗氧化、保護(hù)神經(jīng)元的作用。

甘草黃酮可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕炎癥反應(yīng);厚樸酚、全蝎可以通過(guò)調(diào)整Bcl-2/Bax的表達(dá)，從而起到抑制神經(jīng)元凋亡的作用;三七總皂苷、亦有抗炎、抗氧化作用。

三、總結(jié)與展望

PD的主要病理改變是中腦黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)元特異性的死亡，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)DA減少，當(dāng)黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元丟失達(dá)到70%及以上，病人就會(huì)出現(xiàn)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)障礙等一系列臨床表現(xiàn)。目前，PD的發(fā)病原因尚不清楚，主要跟氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、線粒體功能缺陷、鈣離子超載等有關(guān)，近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)炎癥和炎癥應(yīng)激反應(yīng)是包括PD在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病的主要因素。

目前，針對(duì)PD的西醫(yī)治療尚無(wú)令人滿意的方案。左旋多巴是改善PD癥狀最有效的藥物，但是長(zhǎng)期服用可以導(dǎo)致多種副作用：惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)病變和不自主運(yùn)動(dòng)等不良反應(yīng)。并且左旋多巴和其他對(duì)癥的藥物只能緩解PD患者的癥狀，但卻不能阻止DA能神經(jīng)元繼續(xù)死亡;立體定向蒼白球、丘腦毀損術(shù)近期療效好，遠(yuǎn)期療效大多不理想，且療效尚未肯定。

大量臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，中醫(yī)藥治療PD在改善患者的運(yùn)動(dòng)性癥狀和非運(yùn)動(dòng)性癥狀諸如失眠、焦慮、疼痛等方面均有較好的效果。中藥作用的機(jī)制主要集中于清除氧自由基、抗氧化、抑制中樞神經(jīng)的炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡方面。盡管中藥在作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)方面尚有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步地研究和證實(shí)，但由于其良好的神經(jīng)保護(hù)作用以及較小的毒副作用，為以PD和阿爾茲海默癥為代表的神經(jīng)退行性疾病的中醫(yī)中藥治療提供了更為廣闊的選擇，更為發(fā)現(xiàn)具有對(duì)抗神經(jīng)免疫炎癥和氧化應(yīng)激等多靶點(diǎn)的中藥方劑組合，提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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