老年復發(fā)難治性急性白血病臨床特征及其影響因素

張艷 朱文艷 華海應 (江南大學附屬醫(yī)院 無錫三院血液科，江蘇 無錫 214000)

急性白血病是臨床較為常見的一類高度異質性的惡性血液系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率，尤其是急性髓系白血病(AML)的發(fā)病率在老年患者中逐年增高。這類疾病臨床表現(xiàn)多樣，對老年患者生存期及生活質量均構成較大威脅〔1〕。目前傳統(tǒng)化療及靶向藥物的出現(xiàn)已使老年急性白血病患者的生存率得到明顯提升，但在治療過程中，復發(fā)難治仍是目前治療老年急性白血病的重要難題之一〔2〕。復發(fā)性難治性急性白血病常規(guī)化療效果不佳，經過大劑量強化化療僅能使部分患者獲得完全緩解，但其維持時間較短，且復發(fā)率較高，同時其1年總生存率在10%以下〔3〕。因急性白血病復發(fā)難治的機制尚不明確，且治療效果差，因此，分析復發(fā)難治性急性白血病臨床特征，探究其影響因素，做好提前干預對老年急性白血病患者較為重要〔4〕。本研究分析老年復發(fā)難治性急性白血病的臨床特征及其影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年1月至2019年8月江南大學附屬醫(yī)院收治的52例老年急性白血病患者臨床資料，男29例，女23例；年齡60～88歲，中位年齡71歲；所有患者經細胞形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學(MICM)確診，其中AML 47例(除外急性早幼粒細胞白血病)，急性淋巴細胞白血病5例?；颊吲R床資料完整，且病例資料采集與閱覽均經過患者同意。

1.2診斷及療效標準 參照《血液病診斷及療效標準》〔5〕內相關診斷標準，將以下情況者定為復發(fā)難治性白血病：①復發(fā)性急性白血病診斷標準：完全緩解(CR)后外周血再次出現(xiàn)白血病細胞或骨髓中原始細胞>5%(除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因)或髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤。②難治性急性白血病診斷標準：經過標準方案治療2個療程無效的初治病例；CR后經過鞏固強化治療，12個月內復發(fā)者；12個月后復發(fā)但經過常規(guī)化療無效者；2次或多次復發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者。

1.3方法 47例AML患者誘導方案選擇以柔紅霉素、阿柔比星或高三尖杉+阿糖胞苷(DA、AA、HA)為主的聯(lián)合化療，5例急性淋巴細胞白血病患者選擇以柔紅霉素、長春新堿及地塞米松±依托泊苷或環(huán)磷腺苷(DVP、DECP、DVCP)為主的誘導方案，獲得部分緩解(PR)者采用原方案再誘導治療，未緩解(NR)者換用其他化療方案。CR患者采用蒽環(huán)類、高三尖杉、依托泊苷等聯(lián)合阿糖胞苷方案或中劑量阿糖胞苷單藥鞏固強化治療。根據(jù)是否為復發(fā)難治性急性白血病分為復發(fā)難治組與緩解組。分析老年復發(fā)難治性急性白血病的臨床特征，統(tǒng)計兩組性別、年齡、初診時白細胞計數(shù)、初診時貧血程度、細胞遺傳學危險度分層、骨髓初次緩解時血象緩解狀態(tài)、輸血量、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙及飲酒史等，分析老年復發(fā)難治性急性白血病發(fā)生的相關影響因素。貧血程度：輕度貧血：血紅蛋白水平>90 g/L且<120 g/L；中度貧血：血紅蛋白水平>60 g/L且≤90 g/L；重度貧血：血紅蛋白水平>30 g/L且≤60 g/L；極重度貧血：≤30 g/L。細胞遺傳學/分子遺傳學指標危險度分層：參照《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南》，根據(jù)初診時白血病細胞遺傳學與分子遺傳學進行危險度判定；骨髓初次緩解時血象緩解狀態(tài)：緩解的標志為臨床癥狀及體征消失、血象恢復正常和骨髓細胞學達到緩解標準；高血壓：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L；吸煙：1997年WHO將“一生中連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者”定義為吸煙者；飲酒：輕度飲酒：每日飲酒>1.3 g且≤20.0 g；中度飲酒：每日飲酒>20.0 g且≤50.0 g；重度飲酒：每日飲酒>50.0 g。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗、多因素Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1臨床特征 23例(44.23%)為老年復發(fā)難治性急性白血病患者，其臨床癥狀包括貧血21例(91.30%)、乏力16例(69.56%)、出血8例(34.78%)、發(fā)熱8例(34.78%)、胸骨壓痛4例(17.39%)、淋巴結腫大3例(13.04%)。

2.2單因素分析 兩組性別、年齡、細胞遺傳學危險度分層、初診貧血程度、骨髓初次緩解時血象緩解、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙、飲酒占比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；復發(fā)難治組初診白細胞計數(shù)(>10×109/L)、輸血量(>200 ml/kg)占比均明顯高于緩解組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 老年復發(fā)難治性急性白血病發(fā)生的單因素分析〔n(%)〕

2.3Logistic回歸分析 經2.2單因素分析結果顯示，初診白細胞計數(shù)、輸血量可能為老年復發(fā)性急性白血病發(fā)生的影響因素，對其賦值：白細胞計數(shù)：1=>10×109/L，0=≤10×109/L；輸血量：1=>200 ml/kg，0=≤200 ml/kg，將是否為復發(fā)難治性急性白血病作為因變量，經Logistic多因素分析，初診白細胞計數(shù)(>10×109/L)、輸血量(>200 ml/kg)為老年復發(fā)難治性急性白血病發(fā)生的相關影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 老年復發(fā)難治性急性白血病發(fā)生的多因素分析

3 討 論

急性白血病目前經過初始誘導化療，可使一部分患者骨髓緩解，但仍有15%～30%的患者不能達到CR，而且40%～50%以上已經獲得CR的患者最終可能復發(fā)。老年患者在急性白血病中所占比例逐年增高，但長期緩解率及生存率均較低，可能與老年患者體能狀態(tài)較差，多合并基礎疾病，化療耐受性差且并發(fā)癥多等因素有關〔6，7〕。

本研究老年復發(fā)難治性白血病以AML為主，急性白血病常見并發(fā)癥是貧血，貧血的發(fā)病機制是白血病細胞的惡性增殖與高水平炎性因子的影響作用使紅細胞的生成減少所致〔8〕。同時，可能由于復發(fā)難治急性白血病患者原始細胞無控性增殖、積聚，抑制并取代正常造血，加之既往反復化療，化療藥物抑制骨髓造血功能，引起或加重患者貧血〔9〕。宋麗雪等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，化療第4周與化療第2周相比，未進行重組人促紅細胞生成素治療的白血病患者外周血紅蛋白含量由(90.4±5.5)g/L明顯降至(74.9±7.5)g/L，說明化療可能造成機體血紅蛋白含量降低，增加貧血發(fā)生的風險。

急性白血病患者體內“微小殘留病”的存在是疾病復發(fā)的根源，而白血病細胞對化療藥物的耐藥則可能導致難治性急性白血病的形成。急性白血病發(fā)病率增高的同時，復發(fā)難治性急性白血病所占比例增高也較明顯。因復發(fā)難治性急性白血病難以達到CR，并發(fā)癥多，生存期短，故治療極為困難〔11〕。

本研究結果分析其原因可能為：①急性白血病患者外周血白細胞計數(shù)越高，發(fā)生髓外浸潤或是白血病瘀滯的風險越大，其中粒細胞瘤、中樞神經系統(tǒng)白血病在白細胞顯著增多的急性白血病中較為多見，而這也增加了復發(fā)難治的風險〔12〕。 程瑋等〔13〕對老年AML影響預后的因素進行探討，發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)是影響患者預后與早期死亡率的獨立危險因素。②白血病患者骨髓正常造血受抑，同時在白血病患者化療過程中，化療藥物具有一定的毒性反應，可能造成嚴重的骨髓抑制，從而輸血逐漸成為支持白血病患者治療的重要手段，而輸血量及輸注的是否為去白細胞的紅細胞等輸血情況和白血病患者疾病復發(fā)具有一定的相關性。陸亞嵐等〔14〕研究表明長期大量輸血可能致白血病患者機體T淋巴細胞比例下降，抑制性T細胞與輔助性T細胞的比例下調，從而引起患者免疫功能下降，增加感染風險，繼而影響疾病療效，增加疾病復發(fā)及死亡的風險；同時，全血輸注量過大可造成白血病患者鐵鹽負荷增加，導致心、肝等重要臟器功能不全及非特異性免疫功能下降，增加復發(fā)概率。③細胞遺傳學已廣泛應用于臨床對急性白血病患者危險度的分級和預后評估，是重要的預后因素，同時也是判斷患者對化療藥物的反應性與疾病的復發(fā)率和生存率的重要因素，目前認為預后不良主要有復雜核型、-5、-7、5q-、7q-等。由于染色體數(shù)目異常與白血病預后密切相關，通過染色體核型分析，可對白血病患者進行危險度分層，并預測預后〔15，16〕。另外分子遺傳學在急性白血病預后及分子靶向治療方面的地位也越來越重要〔17〕，如針對DNMT3A、TET2等基因突變所使用的低甲基化劑地西他濱、阿扎胞苷，已常規(guī)運用于老年骨髓增生異節(jié)綜合征(MDS)/AML患者，并在老年復發(fā)難治AML中顯示出緩解率高，副反應低的良好療效〔18〕。

但本研究顯示細胞遺傳學細胞遺傳學危險度分層(高危)對老年復發(fā)性白血病的發(fā)生無較大影響，可能與選取樣本較少相關，而分子遺傳學基因突變檢測因費用昂貴未能常規(guī)開展。

綜上，臨床應密切關注老年急性白血病患者初診時白細胞計數(shù)、輸血量、細胞遺傳學及分子遺傳學等疾病復發(fā)難治高危因素，早期積極采取有效干預措施，制定更有效的個體化治療方案，從而使得延長老年急性白血病患者生命成為可能。