Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌術(shù)后中危因素患者同步放化療對比單純放療的Meta分析

劉宗彬 李詩揚(yáng) 趙雅男 迪力娜爾·艾爾肯 陳玉丙

(1白城醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林 白城 137000;2吉林大學(xué)第二醫(yī)院放療科)

宮頸癌好發(fā)于中老年女性。間質(zhì)深浸潤(PSI)、脈管癌栓(LVSI)、腫瘤直徑(TS)≥4 cm定義為宮頸癌術(shù)后中危因素。對于符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn)的中危因素患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的指南將術(shù)后輔助放療(RT)作為1類證據(jù)推薦。但美國婦科腫瘤學(xué)組(GOG)92也指出單純放療使術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低44%，但對于死亡風(fēng)險降低無顯著意義〔1〕。奠定宮頸癌同步放化療(CRT)基礎(chǔ)的5個臨床試驗之一的GOG-123發(fā)現(xiàn)，對于Ⅰb期腫瘤≥4 cm的患者，同步放化療的無進(jìn)展生存(PFS)及總生存(OS)較單純放療明顯獲益〔2〕。

全球各大指南對中危因素患者術(shù)后行同步放化療意見并不一致，2019版NCCN指南將術(shù)后同步放化療列為Ⅱb類證據(jù)。2017年日本婦科腫瘤學(xué)會(JSGO)指南指出同步放化療取決于中危因素個數(shù)及額外危險因素(C1級推薦)。2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)婦科腫瘤報告指出術(shù)后放療不應(yīng)行同期化療。本文應(yīng)用Meta分析對中危因素患者術(shù)后同步放化療和單純放療的生存分析結(jié)果、復(fù)發(fā)率和副反應(yīng)進(jìn)行比較，為此類患者的治療方案選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1研究對象 采用隨機(jī)對照試驗和回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2009版FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期；(2)行宮頸癌根治性手術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；(3)術(shù)后病理證實為宮頸癌，且具有至少一項中危因素；(4)均為初始治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有高危因素者；(2)行新輔助治療者。干預(yù)措施：(1)試驗組接受CRT；(2)對照組接受RT。納入指標(biāo)：試驗組與對照組5年P(guān)FS、OS相比較的HR值及其95%可信區(qū)間(CI)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況、3～4級血液學(xué)毒性情況。

1.2文獻(xiàn)檢索 檢索詞：“radiochemotherapy”，“radiotherapy”，“cervical cancer”，“risk factors”。檢索方法：計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library。文獻(xiàn)語種未限制。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取 兩位研究者對初檢的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行篩選。兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行資料提取，并交叉核對提取的資料。對生存分析指標(biāo)進(jìn)行納入時，若文獻(xiàn)中未提供HR值及其95%CI，則通過Engauge Digitizer4.1復(fù)原生存分析曲線中數(shù)據(jù)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價 對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。隨機(jī)對照試驗應(yīng)用Jadad量表進(jìn)行評價?；仡櫺匝芯繎?yīng)用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行評價。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料選擇二分類變量計算風(fēng)險比(RR)、比值比(OR)或率差(RD)，并采用95%CI表示。當(dāng)所關(guān)注事件在試驗組或?qū)φ战M中全部發(fā)生或發(fā)生為0時，OR值及RR值不能計算，此時采用RD為合并統(tǒng)計量。生存分析數(shù)據(jù)采用“倒方差”公式計算危險比(HR)并計算95%CI。當(dāng)納入各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型計算其合并量；如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，若無明顯臨床異質(zhì)性時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并對該組納入文獻(xiàn)行亞組分析或敏感性分析。如存在明顯的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性時，則采用描述性分析。當(dāng)納入足夠多的研究時，則進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究特征 初次檢索獲得206篇文獻(xiàn)，兩位評價者通過閱讀題目、摘要，排除明顯不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)151篇，剩余55篇通過閱讀全文進(jìn)一步評價，通過初篩、復(fù)篩，最終納入9篇回顧性研究〔3～11〕，1篇RCT研究〔12〕，均為英文文獻(xiàn)，NOS評分大于6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，Jadad評分4～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入研究基本特征見表1。

表1 研究特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1生存分析結(jié)果比較 4篇研究〔3，4，8，9〕報道了5年P(guān)FS，共納入762例局部晚期宮頸癌患者，其中CRT組404例，RT組358例，Meta分析結(jié)果提示，納入研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(I2=0%，P=0.68)，因此采用固定效應(yīng)模型，兩組5年P(guān)FS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.61，P=0.000 3，HR=0.35，95%CI0.20～0.62，見圖1。

圖1 兩組5年P(guān)FS比較

另有4篇文獻(xiàn)〔3～5，9〕報道了5年OS，納入1 502 例局部晚期宮頸癌患者，其中CRT組755 例，RT組 747例，Meta分析結(jié)果提示，納入研究間有中度異質(zhì)性(I2=49%，P=0.12)，因此采用固定效應(yīng)模型，兩組5年OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.59，P=0.01，HR=0.60，95%CI0.40～0.88)，見圖2。排除Mahmoud等〔5〕的研究，敏感性分析結(jié)果提示納入研究間無異質(zhì)性(I2=4%，P=0.35)，兩組OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.06，P=0.002，HR=0.33，95%CI0.16～0.6)，見圖3。

圖2 兩組5年OS比較

圖3 敏感性分析

2.2.2復(fù)發(fā)率 共有8篇文獻(xiàn)〔3～10〕納入了患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，共納入1 028例具有術(shù)后中危因素的宮頸癌患者，其中CRT組564例，RT組464例，Meta分析結(jié)果提示，納入研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(I2=0%，P=0.76)，采用固定效應(yīng)模型，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔Z=4.98，P<0.000 01,OR(95%CI)為0.29(0.18～0.48)〕。見圖4。

圖4 兩組復(fù)發(fā)率比較

2.2.3血液學(xué)毒性

2.2.3.1中性粒細(xì)胞減少、血小板減少 共有5篇文獻(xiàn)〔3，4，9～11〕納入了CRT或RT后的中性粒細(xì)胞及血小板指標(biāo)改變，共納入618例具有術(shù)后中危因素的宮頸癌患者，其中CRT組351例，RT組267例，Meta分析結(jié)果提示，對于中性粒細(xì)胞減少組，納入研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(I2=37%，P=0.18)，采用固定效應(yīng)模型，兩組中性粒細(xì)胞減少差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔Z=8.06，P<0.000 01，OR(95%CI)為10.89(6.09～19.47)〕。對于血小板減少組，納入研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(I2=0%，P=0.71)，采用固定效應(yīng)模型，兩組血小板減少差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔Z=2.93，P=0.003，RR(95%CI)為5.60(1.77～17.69)〕，見圖5，圖6。

圖6 兩組血小板減少比較

2.2.3.2貧血 共有4篇文獻(xiàn)〔3，4，9，10〕納入了CRT或RT后的貧血癥狀，共納入493例具有術(shù)后中危因素的宮頸癌患者，其中CRT組295例，RT組198例，Meta分析結(jié)果提示，納入研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(I2=0%，P=0.94)，采用固定效應(yīng)模型，兩組貧血指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔Z=0.33，P=0.74,RD(95%CI)為0.00(-0.02～0.02)〕，見圖7。

2.2.4漏斗圖 除OS組外，各漏斗圖結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)基本位于漏斗底部，且基本對稱，提示納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚可能性小。見圖8，圖9。

圖8 生存結(jié)果漏斗圖

圖9 血液學(xué)毒性漏斗圖

3 討 論

本研究結(jié)果表明在術(shù)后中危因素患者中相比于RT組CRT組可明顯改善5年P(guān)FS及OS。但OS組中納入文獻(xiàn)有中度異質(zhì)性，排除Mahmoud等〔5〕的研究，敏感性分析結(jié)果提示納入研究間無異質(zhì)性且結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。其原因可能在于Mahmoud等〔5〕研究中，CRT組與RT組5年OS結(jié)果無顯著差異，且該篇文獻(xiàn)在OS組中占權(quán)重為69.7%，故去除后得到上述結(jié)果。

復(fù)發(fā)率方面，CRT組顯著降低該類患者復(fù)發(fā)率。對納入文獻(xiàn)的血液學(xué)毒性進(jìn)行分析，CRT組中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生均多于RT組。在貧血方面兩組無顯著差異。

本研究與Li等〔13〕的研究結(jié)果一致，且進(jìn)一步研究了兩組的復(fù)發(fā)率的情況。CRT可提高宮頸癌術(shù)后中危因素患者5年P(guān)FS，降低復(fù)發(fā)率。但會加重中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等血液學(xué)毒性。