對比觀察芬太尼與地佐辛對老年乳腺癌術(shù)后患者鎮(zhèn)痛效果、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子及細(xì)胞免疫的影響

劉康，郭海峰，陸小寅，費敏

1.東部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院麻醉科，江蘇南京210001；2.南京應(yīng)天骨科醫(yī)院骨科，江蘇南京211106；3.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕科，上海200083

老年乳腺癌患者本身機(jī)體免疫力低下，加之手術(shù)本身是一種有創(chuàng)操作，使患者產(chǎn)生一些列應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而抑制機(jī)體的細(xì)胞免疫功能[1]。

由于術(shù)后疼痛劇烈，需采用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，可減輕應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減少對細(xì)胞免疫功能炎癥因子的影響。相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)芬太尼、嗎啡等阿片類藥物通過抑制神經(jīng)系統(tǒng)釋放兒茶酚胺，阻止機(jī)體釋放炎癥細(xì)胞因子，從而在一定程度上能降低炎癥反應(yīng)，并能抑制免疫功能，但其會帶來眾多不良反應(yīng)[2]。近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)地佐辛通過緩解術(shù)后鎮(zhèn)痛，降低應(yīng)激反應(yīng)，減少了炎癥細(xì)胞因子的釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)，并改善細(xì)胞免疫功能，已被臨床廣泛應(yīng)用[3]。NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞亞群均是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅能調(diào)節(jié)免疫力，還能抗病毒、抗腫瘤[4]。白介素（IL）-2是T 細(xì)胞亞群的生長因子，作為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子，能激活NK 細(xì)胞，可參與腫瘤監(jiān)視，并能促進(jìn)Th0 細(xì)胞分化成Th1 細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)[5]。IL-10 是臨床公認(rèn)的炎癥和免疫抑制因子，在腫瘤、心血管系統(tǒng)、造血系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[6]。因此，本研究選擇NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞亞群乳腺癌患者術(shù)后的免疫指標(biāo)，IL-2、IL-10 作為炎癥反應(yīng)指標(biāo)，旨在探討芬太尼與地佐辛分別對老年乳腺癌根治術(shù)患者術(shù)后IL-2、IL-10 及NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月—2019年12月于東部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院麻醉科行根除術(shù)的120 例老年女性乳腺癌患者，按隨機(jī)盲法設(shè)為對照組和試驗組，每組60例。試驗組采取地佐辛治療，對照組采取芬太尼治療。根據(jù)美國麻醉師協(xié)會（ASA）術(shù)前評估標(biāo)準(zhǔn)對所有患者進(jìn)行分級均為ASA I～I(xiàn)I 級[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理確診為乳腺浸潤性癌；（2）術(shù)前均未行化療治療；（3）無麻醉手術(shù)史；（5）年齡60～80 歲；（6）自愿參加者，并簽署知情同意書。符合上述所有選項者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有激素治療及放化療者；（2）合并重要臟器功能衰竭者；（3）伴有其他的神經(jīng)系統(tǒng)、免疫功能、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常者；（4）對本研究所涉及藥物過敏者。具備上述任意1 項者不納入本研究。

1.2 方法

所有患者術(shù)前30 min 肌注0.1 g 苯巴比妥鈉（廣東邦民藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號：H44021888）、0.5 mg 阿托品（浙江瑞新藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號：H33020465）。入室后建立靜脈通道，連接心電監(jiān)護(hù)儀，持續(xù)監(jiān)測各項生命體征。先靜注3g/kg 芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號：H20054172）（對照組），或0.2 mg/kg 地佐辛（揚(yáng)子江藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號：H20080329）（試驗組），采用濃度為4g/mL 丙泊酚（四川國瑞藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號：H20040079）TCI 誘導(dǎo)血漿靶控濃度，待患者失去意識后靜脈推注0.12 mg/kg 維庫溴銨（南京新百藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號：H20067267），肌肉完全放松后行氣管插管，同時給予吸入1%～2%七氟烷（上海恒瑞藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號：H20070172）維持麻醉，將丙泊酚濃度調(diào)節(jié)為2g/kg，術(shù)中間斷靜脈輸注維庫溴銨，氣管插管后行機(jī)械通氣。根據(jù)術(shù)中麻醉深度調(diào)節(jié)丙泊酚、七氟烷濃度，保持生命體征穩(wěn)定。術(shù)后，患者清醒后拔出氣管插管,靜注阿托品、新斯的明（上海信宜金朱藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字號：H31022770）拮抗肌松作用。2 組患者術(shù)后行自控靜脈鎮(zhèn)痛，將0.8 mg 芬太尼或40 mg地佐辛用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100mL 注入鎮(zhèn)痛泵，單次泵注藥量0.5 mL，時間鎖定15 min，輸注速率2 mL/h。術(shù)畢前20 min 靜注50g 芬太尼或2.5 mg 地佐辛。術(shù)畢接鎮(zhèn)痛泵，連續(xù)輸注2 d。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 資料記錄 記錄2 組患者的一般資料。

1.3.2 疼痛情況 采用視覺模擬評分法（VAS）[8]記錄所有患者術(shù)后各時間段（1 h、4 h、12 h、24 h、48 h）疼痛情況。0 分表示無痛，10 分表示劇烈疼痛[9]。

1.3.3 生化指標(biāo) 所有患者麻醉前（畢（T1）、術(shù)后1 d（T2）、術(shù)后3 d（T3）、術(shù)后7 d（T4）抽取外周靜脈血3 mL，其中1 mL 用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，用流式細(xì)胞儀（FACSCANTO II）檢測T 淋巴細(xì)胞亞群及NK 細(xì)胞；剩余血液經(jīng)離心后取上清液，在-20 ℃冰箱保存等待檢驗，采用酶聯(lián)吸附法[9]檢測血清白細(xì)胞介素-10（IL-10）和白細(xì)胞介素-2（IL-2）濃度。

1.3.4 應(yīng)激水平比較 分別采取所有患者麻醉前30min，術(shù)后2 h、12h、24h、48h外周靜脈血，使用放射免疫法[10]測定血漿皮質(zhì)醇、醛固酮、腎素及血管緊張素II 水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，4 組比較采用方差分析，2 組比較采用 檢驗。以＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較 試驗組ASA I 級為35 例，ASA II 為25 例，年齡為60～78 歲，平均年齡為（69.4±4.3）歲，體重40～65 kg，平均體重為（54.12±3.65）kg，腫瘤直徑2～6 cm，平均直徑為（4.36±0.31）cm。對照組ASA I 級為32 例，ASA II 為28 例，年齡為60～80 歲，平均年齡為（70.2±4.4）歲，體重42～68 kg，平均體重為（56.32±4.05）kg，腫瘤直徑2～8 cm，平均直徑為（4.86±0.42）cm。2 組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。相關(guān)觀察指標(biāo)和研究過程均經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

2.2 2 組術(shù)后各時間點VAS 評分情況比較 2 組患者術(shù)后1 h 的VAS 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；試驗組患者術(shù)后4 h、12 h、24 h、48 h VAS 評分低對照組（＜0.05）。見表1。

2.2 2 組NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞亞群各時間點變化 2 組患者NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞亞群水平在T1、T2 時比T0 時降低（＜0.05），至T3、T4 時逐漸恢復(fù)到麻醉前水平（＜0.05）。試驗組患者在T1、T2 時NK 細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平高于對照組（＜0.05）。見表2。

2.3 2 組患者炎性因子各時間點變化 對照組在T1、T2 時IL-2 濃度較T0 時下降，IL-10 濃度在T2 時升高（＜0.05）；試驗組在T1、T2 時IL-2 濃度高于對照組，而IL-10 濃度在T2 時低于對照組（＜0.05）。見表3。

2.4 2 組患者各時間點應(yīng)激指標(biāo)水平比較 2 組麻醉前30 min 血漿醛固酮、皮質(zhì)醇、腎素、血管緊張素II 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；2 組術(shù)后12 h、24 h血漿醛固酮、皮質(zhì)醇、腎素、血管緊張素II 均較麻醉前30 min 均升高，但試驗組低于對照組（＜0.05）。見表4。

3 討論

目前，改良根治術(shù)是早期乳腺癌患者常用手術(shù)方式，由于其切除組織較多，難免會傷及多處組織和神經(jīng)，同時術(shù)后創(chuàng)傷組織刺激神經(jīng)引發(fā)劇烈疼痛和強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，給患者帶來極大的痛苦[11-12]。術(shù)后所引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)是因創(chuàng)傷刺激促進(jìn)炎癥細(xì)胞的釋放，從而使炎癥因子水平的升高，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性，進(jìn)而對疼痛極為敏感。為了減輕術(shù)后疼痛，臨床常采用阿片類藥物進(jìn)行靜脈鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛作用明顯，在一定程度上可減輕炎癥反應(yīng)和免疫抑制，但其同時能帶來炎癥反應(yīng)和免疫抑制等不良影響[13]。

芬太尼作為阿片類受體激動劑，是一種強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，作用強(qiáng)度為嗎啡的60～80 倍，對免疫功能有明顯抑制作用，可能與-阿片類介質(zhì)有關(guān)[14]。芬太尼偶爾會出現(xiàn)血壓下降、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、尿潴留、呼吸抑制等不良反應(yīng)，可加重患者病情，而且它有依賴性、成癮性，使其在臨床受到限制。經(jīng)過不斷研究，目前有一種新型混合型超前鎮(zhèn)痛藥物—地佐辛，對受體起到拮抗作用，可使胃腸平滑肌松弛，抑制垂體促使腎腺上皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素釋放，緩解應(yīng)激反應(yīng)，取得良好鎮(zhèn)痛效果[15]。有關(guān)研究表明，地佐辛有效減輕術(shù)后疼痛，炎癥反應(yīng)較少，對免疫功能的抑制作用較輕[16]。

表1 2 組術(shù)后各時間點VAS 評分情況比較（±s，分）

表1 2 組術(shù)后各時間點VAS 評分情況比較（±s，分）

組別 1 h 4 h 12 h 24 h 48 h對照組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）試驗組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）images/BZ_74_269_1755_291_1779.png2.65±062 2.45±0.50 1.945 0.054 2.51±0.35 2.02±0.21 9.299＜0.001 2.32±0.51 1.63±0.45 7.630＜0.001 2.02±0.45 1.35±0.33 9.300＜0.001 1.65±0.38 1.05±0.12 11.663＜0.001

表2 2 組患者NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞亞群各時間點變化比較（±s）

表2 2 組患者NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞亞群各時間點變化比較（±s）

注：與同組T0 比較，*＜0.05；與對照組同時間點比較，▲＜0.05

組別 時間 NK 細(xì)胞（%） CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+(%)對照組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）試驗組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）T0 T1 T2 T3 T4 T0 T1 T2 T3 T4 16.35±5.24 10.55±3.92*9.65±3.49*14.78±5.18 15.23±5.15 16.23±5.65 14.23±4.05*▲13.53±4.12*▲15.71±4.45 17.23±4.85 80.35±6.80 65.55±6.52*59.65±6.49*75.45±6.68 78.23±9.65 84.23±7.65 72.23±5.65*▲67.23±8.65*▲79.53±6.65 82.83±9.65 43.45±5.52 32.45±5.85*28.75±6.55*39.48±6.98 44.23±9.65 45.23±6.65 37.43±4.75*▲36.53±7.25*▲43.23±6.15 44.33±6.65 28.45±5.45 31.35±5.68*31.65±6.35*28.78±6.18 29.23±6.65 34.23±6.05 33.15±5.98*▲30.53±6.12*▲32.24±7.65 32.53±6.72 1.59±0.38 1.15±0.25*0.98±0.35*1.45±0.54 1.53±0.58 1.63±0.45 1.28±0.25*▲1.23±0.31*▲1.65±0.45 1.66±0.41

表3 2 組患者炎性因子各時間點變化情況（±s,pg/mL）

表3 2 組患者炎性因子各時間點變化情況（±s,pg/mL）

注：與同組T0 比較，*＜0.05；與對照組同時間點比較，▲＜0.05

組別 指標(biāo) T0 T1 T2 T3 T4對照組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）實驗組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）IL-2 IL-10 IL-2 IL-10 74.35±11.24 20.55±3.32 75.65±9.49 19.35±4.68 64.35±7.30*23.75±7.52 72.65±8.89▲20.25±5.18 58.45±9.52*25.32±5.85*67.75±8.55*▲21.78±6.69▲73.65±1.45 22.35±5.88 74.15±9.35 21.18±7.18 69.85±8.38 21.15±7.25 75.28±9.05 19.45±7.24

表4 2 組患者各時間點應(yīng)激指標(biāo)水平比較（±s，g/L）

表4 2 組患者各時間點應(yīng)激指標(biāo)水平比較（±s，g/L）

注：與同組麻醉前30 min 比較，*＜0.05；與對照組同時間點比較，▲＜0.05

組別 時間 醛固酮 皮質(zhì)醇 腎素 血管緊張素II對照組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）試驗組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）麻醉前30 min術(shù)后2 h術(shù)后12 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h麻醉前30 min術(shù)后2 h術(shù)后12 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h 200.50±19.11 216.35±20.24*259.55±24.12*267.65±28.49*203.78±23.68 199.85±21.24 216.25±30.12*236.45±25.23*▲262.35±30.12*▲200.15±30.20 230.35±21.80 238.35±25.24*300.55±29.52*289.65±30.29*228.45±28.08 234.35±25.24 245.15±20.45*260.38±31.24*▲260.35±30.32*▲238.75±30.14 0.58±0.13 0.68±0.15*0.75±0.16*0.90±0.18*0.60±0.15 0.60±0.13 0.64±0.14*0.60±0.15*▲0.67±0.15*▲0.63±0.14 39.25±9.24 46.35±14.24*59.21±13.25*57.34±8.35*40.25±11.31 39.23±8.23 46.15±12.24*45.35±11.20*▲43.15±10.21*▲40.30±11.37

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后試驗組在抑制應(yīng)激反應(yīng)方面優(yōu)于對照組，說明術(shù)后使用地佐辛鎮(zhèn)痛可有效抑制患者應(yīng)激反應(yīng)。此外，試驗組術(shù)后4 h、12 h、24 h、48 h VAS 評分低于對照組（＜0.05），提示術(shù)后使用地佐辛鎮(zhèn)痛效果較顯著。有研究發(fā)現(xiàn)，疼痛可通過抑制T 細(xì)胞的增殖、減弱NK 細(xì)胞的活性，從而使機(jī)體免疫反應(yīng)受到抑制[17]。T 細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，在機(jī)體的細(xì)胞免疫中CD4+、CD8+發(fā)揮重要作用，其中CD8+水平過高能抑制免疫反應(yīng)；CD4+/CD8+可評估患者疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要標(biāo)志[18]。NK 細(xì)胞抗腫瘤的免疫細(xì)胞，具有殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。在本研究結(jié)果顯示：試驗組在T1、T2 時NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞亞群指標(biāo)水平高于對照組，但T3、T4 時逐漸恢復(fù)至T0 時，說明術(shù)后免疫功能的抑制可能與疼痛有關(guān)，而地佐辛能有效緩解術(shù)后疼痛，從而地佐辛對機(jī)體免疫功能有一定的保護(hù)作用。IL-2 由Th1 細(xì)胞分泌，可刺激CD8+的增殖，激活NK 細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時，IL-2水平會降低。IL-10 由Th2 細(xì)胞分泌，可抑制CD4+分化，CD8+增殖，減弱免疫細(xì)胞抗腫瘤的活性。本研究中試驗組在T2 時IL-2 降低，T2 時IL-10 濃度低于對照組（＜0.05），提示地佐辛可有效抑制炎癥反應(yīng)，這可能是因為術(shù)后得到良好的鎮(zhèn)痛，減輕應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制炎癥反應(yīng)。根據(jù)上述結(jié)果可說明疼痛、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、免疫抑制四者之間屬于因果關(guān)系。

本研究存在一些不足之處，納入樣本量較少，且樣本量比較單一，并未研究兩種藥物對患者的不良反應(yīng)，需在后續(xù)研究中加大樣本量，納入多個醫(yī)院患者，并延長觀察時間，進(jìn)一步深入探討藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，老年乳腺癌根治術(shù)患者術(shù)后應(yīng)用地佐辛可有效緩解患者疼痛，減應(yīng)激反應(yīng)，改善炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)。