結合淋巴瘤骨髓累及和血清乳酸脫氫酶的預后分層方法在老年彌漫性大B細胞淋巴瘤患者中的應用

胡英偉，仇霞芬，謝彥暉

復旦大學附屬華東醫(yī)院血液科，上海200040

隨著人口預期壽命的提高，預計未來老年腫瘤患者的數(shù)量將會大幅增加[1]。最近的一項研究表明：超過50%的初發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）發(fā)生在60 歲以上的患者中[2]。高齡是重要的不良預后因素之一，并且與較差的無病生存和總生存顯著相關[3]。此外，由于并發(fā)慢性病或患者基礎情況較差，老年腫瘤患者接受化療后更可能出現(xiàn)化療相關毒性反應或早期死亡。對于血液科專科醫(yī)師而言，了解該亞組患者的特征顯得尤其重要，籍此能夠更好的判斷疾病進程和治療轉歸。彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL 最常見的組織學亞型。在最近的幾十年中，DLBCL 患者的整體生存率有了顯著提高，原因包括：診斷方法的改善，支持治療以及更為有效的新型藥物的臨床應用，如利妥昔單抗(CD20 單克隆抗體)。先前的研究表明，將利妥昔單抗加入環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松龍（CHOP）的常規(guī)化療中，可顯著改善DLBCL患者的臨床結局，包括總生存（OS）和無進展生存（PFS）[4]。利妥昔單抗與常規(guī)化療的結合已成為DLBCL的標準治療方法。

隨著包括DLBCL 在內(nèi)的老年癌癥患者的數(shù)量增加，在老年患者中如何更好的進行疾病管理已成為日益普遍的問題。因此，有必要對該組患者的預后因素進行更細致的研究。本研究就是基于老年DLBCL 患者在采用標準R-CHOP 方案治療后的臨床結果，分析預后因素并調查諸項標志物是否可有效預測患者的生存，并建立預后判斷方法。

1 資料與方法、

1.1 一般資料 選擇2010年1月—2019年12月間在復旦大學附屬華東醫(yī)院經(jīng)病理組織學診斷為DLBCL的老年患者（≥60 歲）的數(shù)據(jù)。該研究得到華東醫(yī)院倫理委員會的批準，并符合《赫爾辛基宣言》的要求。

入選標準：老年（≥60 歲）DLBCL 患者且接受了含利妥昔單抗和含蒽環(huán)類藥物的化療方案（RCHOP）。除外標準：（1）原發(fā)縱隔大B 細胞淋巴瘤；（2）原發(fā)中樞彌漫大B 細胞淋巴瘤的患者；（3）有惰性淋巴瘤既往史的患者；（4）HIV 陽性合并彌漫大B細胞淋巴瘤的患者。

利妥昔單抗和蒽環(huán)類的化療方案（R-CHOP 方案）：利妥昔單抗，375 mg/m2，第0 天靜脈輸液；環(huán)磷酰胺，750 mg/m2，在第1 天靜脈注射；第1 天靜脈注射阿霉素50 mg/m2；在第1 天靜脈注射長春新堿1.4 mg/m2（最大劑量2 mg）；、潑尼松龍，100 mg/d，第1～5 天口服。

根據(jù)以下原則對患者進行治療。患者接受基于利妥昔單抗和蒽環(huán)類藥物的化療6 個或8 個周期。具體劑量如先前報道[6]，根據(jù)患者的年齡和一般情況對藥物進行了劑量調整。所有患者的利妥昔單抗均未降低劑量。第1 個周期的化療，年齡＜70 歲的患者接受標準劑量的環(huán)磷酰胺、阿霉素、吡柔比星和長春新堿。70～79 歲的患者應用上述藥物標準劑量的70%，80 歲及以上的患者接受上述藥物的50%。根據(jù)患者的病情，潑尼松龍可減少至40～60 mg/d。對于第2 個及隨后的周期化療，根據(jù)主治醫(yī)師的意見，根據(jù)個人情況調整細胞毒性藥物的劑量。每4 周重復一次化療。粒細胞集落刺激因子不是主要用于一級預防，而是作為二級預防或在化療期間歇期時患者出現(xiàn)粒細胞缺乏或粒細胞減少的治療。

1.2 數(shù)據(jù)采集 回顧每個參與者的病歷收集臨床數(shù)據(jù)。在這項研究中獲得的數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)、病史、實驗室數(shù)據(jù)、病理報告和影像學報告。臨床數(shù)據(jù)收集包括以下變量：年齡、性別、淋巴瘤分期（Ann Arbor分期）、東部合作腫瘤組（ECOG）的一般狀況評分（PS）以及是否存在B 癥狀，是否合并噬血細胞綜合征。實驗室數(shù)據(jù)包括完整的血小板計數(shù)、血清白蛋白水平、血清肌酐水平、血清乳酸脫氫酶（LDH）水平和乙型肝炎血清學。合并癥重點考察了糖尿病。骨髓受累通過對骨髓活檢的病理檢查/流式細胞學/PET 檢查結果來確定。淋巴結外受累通過影像學證實。計算了國際預后指數(shù)（IPI）、aa-IPI 進行分析[5]。病理分型包括活化的B 細胞樣亞型（ABC 型）和生發(fā)中心B 細胞樣亞型(GCB 型）。

1.3 統(tǒng)計分析 使用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計統(tǒng)計學分析。根據(jù)R 語言計算評估預后評分效能的Harrell c 指數(shù)?？傮w生存時間（OS）定義為從診斷日期到死亡日期之間的時間間隔。無進展生存期（PFS）定義為從診斷到復發(fā)或進展的時間。所有統(tǒng)計檢驗都是雙向的。Kaplan-Meier 方法和對數(shù)秩檢驗用于分析OS和PFS。關于預后因素，使用Cox 比例風險模型進行了多變量分析，將單變量分析中＜0.1 的因子輸入多變量分析。使用逐步向后的過程選擇模型來提取獨立事件。以＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 老年DLBCL 患者的一般特征（=139)

表1 老年DLBCL 患者的一般特征（=139)

患者特征 例數(shù)(%)年齡分組(歲)60～70 71～80≥81性別男性女性ECOG PS 0～1 2～4 Ann Arbor 分期Ⅰ～ⅡⅢ～Ⅳaa-IPI 評分01 2～3淋巴結外區(qū)域淋巴瘤累及骨髓淋巴瘤累及淋巴瘤B 癥狀乳酸脫氫酶（LDH）水平升高低白蛋白水平(＜3.5 g/dL)腎功能不全糖尿病乙型肝炎血小板計數(shù)較低(＜100 000/ L)活化的B 細胞樣亞型（DLBCL）噬血細胞綜合征(HLH)78（56.1）45（32.4）16（12.5）81（58.3）58（41.7）99（71.2）40（28.8）33（23.7）106（76.3）20（14.4）27（19.4）92（66.2）108（77.7）41（29.5）69（49.6）96（69.1）59（42.4）6（4.3）18（12.9）26（18.7）33（23.7）95（68.3）12（8.6）

2 結果

2.1 老年DLBCL 患者的臨床特點 表1列出了所有被研究患者的臨床背景狀況。患者平均年齡為60～90 歲，平均（69.0±7.5）歲，男性81 例（58.3%），女性58例（41.7%）。Ann Arbor 不同分期的患者例數(shù)：Ⅰ期：12 例；Ⅱ期: 21 例；Ⅲ期: 27 例；Ⅳ期: 79 例。ECOG一般狀況評分中的各組患者例數(shù)：0 分：14 例；1 分：85 例；2 分：17 例；3 分：15 例；4 分：8 例。aa-IPI評分中的各組患者例數(shù)：0 分： 20 例；1 分：27 例；2 分：58 例；3 分：48 例。所有存活患者的中位隨訪時間為52.3 個月（范圍=1.0～125）。整個隊列的5年OS 和PFS 為58.9% [95%= 54.0- 72.0] 和52.3%[95%=48.3～62.7]。

2.2 比較IPI 評分和aa-IPI 評分對OS 和PFS 預后價值首先，評估了aa-IPI 評分的預后影響效能，并將其與IPI 評分進行了比較。接下來，根據(jù)IPI 和aa-IPI 計算了OS，發(fā)現(xiàn)aa-IPI 在預測預后方面比IPI 更準確。IPI評分5年OS 分別為：低危(=14) 100%，低中危（=29）65.6%，中高危（=34）64.5%，高危（=62）48.3%，=0.008），aa-IPI 5年OS 分別為低危（=20）87.5%，中危（=27）95.7%，高危（=92）42.4%，＜0.001）。因此，本研究證實了aa-IPI 對預后有更好的鑒別。

2.3 各項標志物的預后影響 關于預后因素，多因素分析顯示，高齡（≥81 歲），高危的aa-IPI 評分（≥2分），Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期，淋巴結外受累/骨髓受累，乳酸脫氫酶升高同較差的OS 相關。見表2。多因素分析顯示，高齡（≥81 歲），高危的aa-IPI 評分（≥2分），Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期，骨髓受累，乳酸脫氫酶升高同較差的PFS 相關。見表3。

2.4 根據(jù)骨髓累及-乳酸脫氫酶（LB）評分進行風險預測 在多變量分析中，淋巴瘤骨髓累及和乳酸脫氫酶升高是OS/PFS 的獨立危險因素。利用淋巴瘤骨髓累及和乳酸脫氫酶升高這2 個參數(shù)將患者分為3 個風險組：骨髓累及-乳酸脫氫酶（LB）評分低危（骨髓無淋巴瘤累及，且乳酸脫氫酶＜245 U/L，=38）；中危（骨髓有淋巴瘤累及，或乳酸脫氫酶≥245 U/L=65）;和高危（骨髓有淋巴瘤累及，且乳酸脫氫酶≥245U/L，=36）。低危、中危和高危人群的5年OS/PFS 分別為90.9%/73.1%，58.4%/51.3% 和 28.2%/20.5%；＜0.001。而用IPI 評分5年OS 分別為：低危(=14)100%，低中危（=29）65.6%，中高危（=34）64.5%，高危（=62）48.3%，=0.008），aa-IPI5年OS 分別為低危（=20）87.5%，中危（=27）95.7%，高危（=92）42.4%，＜0.001）。上述這些結果表明，LB評分可用于識別少數(shù)IPI 和aa-IPI 無法識別的不良預后（5年OS，28.2%）的高危患者。

針對5年OS、LB 評分的Harrell c 指數(shù)高于IPI和aa-IPI 的（0.7610.719，0.649）。見表4。5年的PFS 也有一樣的結論（0.7210.692，0.634）。

表2 整體生存的預后的單因素和多因素Cox 回歸分析

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析無進展生存期

LB 低危組平均年齡（69.6±7.4）歲，男性比例50.0%；中危組平均年齡（69.4±7.6）歲，男性比例61.5%；高危組平均年齡（69.6±7.4）歲，男性比例61.1%。

表4 Harrell'S C 統(tǒng)計的生存/無進展生存預測

3 討論

國際預后指數(shù)（IPI）于1993年被提出用于預測彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的生存[5]。IPI包括5 個臨床因素：年齡、疾病Ann Arbor 分期、東部合作腫瘤組（ECOG）的一般狀態(tài)評分（PS）、血清乳酸脫氫酶水平（LDH）和結外受累部位的數(shù)量。即使在利妥昔單抗時代，IPI 仍可用于預測生存。但是，它對預后差的患者的辨別能力不是最佳的[7]。利妥昔單抗聯(lián)合化療的廣泛應用對IPI 在DLBCL 中的預后分層能力提出了極大的挑戰(zhàn)，為此有研究者出了aa-IPI 評分系統(tǒng)[5]，僅納入LDH、ECOG 評分、Ann Arbor 分期3 個因素進行危險分層。目前國內(nèi)尚無應用aa-IPI 評分用于老年DLBCL 預后分層的報道。對于接受R—CHOP 方案的老年DLBCL 患者者，盡管Harrell's C 統(tǒng)計顯示aa-IPI 的危險評估能力可能較IPI更佳，但根據(jù)aa-IPI 評分的低危、中危、高?；颊叩?年OS 率分別為87.5%、95.7%、42.4%，提示利妥昔單抗的應用使aa-IPI 對老年DLBCL 患者危險分層能力其實也有限。

本項研究首先調查了預后因素。一些發(fā)現(xiàn)與先前的研究結果一致。在這項研究中確定的獨立預后因素包括高危的aa-IPI 評分，高齡和骨髓受累，LDH 升高，這在先前的研究中也有提及[8]。據(jù)報道，診斷為DLBCL 患者的骨髓淋巴瘤累及率為10%～30%[8]，在診斷淋巴瘤患者的過程中，既往常用的手段包括骨髓形態(tài)學檢測和骨髓活檢病理檢查[9]。如果患者淋巴瘤骨髓累及，就與不良預后相關，包括較短的總生存期（OS），較短的無進展生存期（PFS）[10]。然而，最近的指南指出，與傳統(tǒng)的形態(tài)學和免疫組化相比，正電子發(fā)射斷層掃描與計算機斷層掃描（PET-CT）、骨髓流式細胞學更為敏感[11-12]。故本研究采納骨髓活檢、骨髓流式、PET 檢測3 種檢查方式。

本研究表明，淋巴瘤骨髓累及和LDH 升高與老年DLBCL 患者的OS 有關，同aa-IPI、IPI 相比，兩者組合的LB 積分預測效率更好。本研究中使用Harrell's C 統(tǒng)計進一步評價IPI、aa-IPI、LB 在DLBCL 中預后分層能力，LB 組預測OS 及PFS 的C-index 均高于IPI、aa-IPI 組，其結果與生存分析結果一致。

這項研究有一些局限性。首先，這是樣本量相對較少的回顧性研究，且隨訪期短。因此，需要較大的前瞻性研究，需要更長的隨訪時間，以確認骨髓淋巴瘤累及和乳酸脫氫酶高水平聯(lián)合LB積分的預后價值。還需要進行驗證研究以確認LB 評分對老年患者預后的影響。