新輔助化療在局部晚期宮頸癌中的應(yīng)用

梁麗蘭，黃浩

【摘要】目前對(duì)于新輔助化療應(yīng)用于局部晚期宮頸癌雖然是普遍的，其能縮小腫瘤病灶、改善宮旁浸潤(rùn)等情況，但是其遠(yuǎn)期療效仍然是我們需要關(guān)注且目前存在爭(zhēng)議的，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN指南）從來(lái)都不曾推薦新輔助化療。本文現(xiàn)就新輔助化療在局部晚期宮頸癌的應(yīng)用及其療效做一綜述。

【關(guān)鍵詞】局部晚期宮頸癌;新輔助化療

【中圖分類(lèi)號(hào)】R737.33 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.267

子宮頸癌是全球女性第四大常見(jiàn)癌癥，多發(fā)在發(fā)展中國(guó)家且患者逐漸年輕化[1]，HPV感染是宮頸癌發(fā)生的主要因素，雖然目前宮頸癌篩查方法不斷提高及有HPV疫苗的誕生，但因我國(guó)農(nóng)村地區(qū)醫(yī)療條件落后及個(gè)人體檢意識(shí)差，同時(shí)早期宮頸癌可無(wú)明顯病征，大多數(shù)宮頸癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于局部晚期。局部晚期宮頸癌（Locally advanced cervical cancer LACC）是指局部腫瘤>4 cm的早期宮頸癌，其在狹義上指ⅠB2 及ⅡA2期，廣義上泛指ⅠB2～ⅣA期（FIGO 2018 分期），具有病灶大，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，直接手術(shù)難度大且治療效果欠佳的特點(diǎn)。新輔助化療+手術(shù)是我國(guó)對(duì)LACC患者普遍的治療模式，通過(guò)新輔助化療可以達(dá)到“降期”或者“降級(jí)”，提供可以手術(shù)的機(jī)會(huì)，目前新輔助化療雖已被廣泛應(yīng)用于臨床，但其遠(yuǎn)期療效仍然是存在爭(zhēng)議的，各國(guó)間對(duì)于LACC的治療方案也是不一致的，而FIGO指南對(duì)于中晚期宮頸癌治療首選推薦同期放化療，對(duì)于是否新輔助化療后手術(shù)是存在爭(zhēng)議的，而NCCN指南則是從來(lái)都不推薦新輔助化療的 [2，3]。本文就對(duì)此進(jìn)行綜述。

1? 新輔助化療定義

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NACT）[3]是指對(duì)于局部晚期宮頸癌患者在術(shù)前給予1～2個(gè)療程后再行手術(shù)治療或放療前的新輔助化療，以使病灶縮小、局限，滅活潛在的轉(zhuǎn)移細(xì)胞或消除亞臨床病灶，改善宮旁浸潤(rùn)情況，降低臨床分期，利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療。

2? 新輔助化療藥物

新輔助化療（NACT）最先是由Frei在1983年提出來(lái)的，目前NACT的方案眾多，其中以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案在臨床應(yīng)用最多[4]，常用的有紫杉醇+順鉑（TP）、紫杉醇+卡鉑（TC）、順鉑+5-氟尿嘧啶（PF）、順鉑+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素（PVB），還有其他化療方案。那么在眾多的化療方案里，哪種方案才是最優(yōu)的呢？我國(guó)學(xué)者LIN等[5]通過(guò)對(duì)“1538項(xiàng)目”——由郎景和院士牽頭的覆蓋我國(guó)13個(gè)省市34家醫(yī)院的宮頸癌臨床診療數(shù)據(jù)大調(diào)查，從中篩選出符合條件的患者1064例，根據(jù)不同的化療方案，分為四組：A組：TP組（紫杉醇類(lèi)+順鉑）;B組：TC組（紫杉醇類(lèi)+非順鉑鉑類(lèi)）;C組：順鉑+其他藥物組（順鉑+非紫杉醇類(lèi)化療藥）;D組：非順鉑鉑類(lèi)+其他藥物組（非順鉑鉑類(lèi)+其他非紫杉醇類(lèi)化療藥），NACT的有效率分別為71.43%（280/392）、62.54%（187/299）、64.31%（200/311）、67.74%（42/62），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），四種方案在縮小腫瘤體積等方面均是有效且理想的，多種藥聯(lián)合化療方案的基礎(chǔ)用藥仍然是順鉑，且同時(shí)發(fā)現(xiàn)自2013年來(lái)TC方案的應(yīng)用已超過(guò)TP方案，逐漸成為局部晚期宮頸癌新輔助化療的首選方案。那我們有沒(méi)有可能在給予化療藥物之前檢查相關(guān)指標(biāo)去評(píng)估化療對(duì)其是否有效呢？我國(guó)學(xué)者宋麗娟等[6]通過(guò)檢測(cè)宮頸癌患者以鉑類(lèi)作為基礎(chǔ)方案的新輔助化療前后宮頸組織的結(jié)合致癌基因1（BAG-1）及微小染色體維持蛋白2（MCM2）的免疫組化結(jié)果，發(fā)現(xiàn)雖然兩者的表達(dá)在前后變化不明顯，但是BAG-1表達(dá)在有效組中的明顯較無(wú)效組的低，故我們?cè)诮o予新輔助化療之前，可以通過(guò)檢查宮頸組織中BAG-1的表達(dá)來(lái)預(yù)測(cè)以鉑類(lèi)作為化療藥物的有效性，未來(lái)希望發(fā)現(xiàn)更多的因素可以讓我們能預(yù)測(cè)治療的效果，需要有更多的前瞻性研究去證實(shí)。

3? 化療藥物毒副反應(yīng)

化療藥物的毒副反應(yīng)：（1）胃腸道反應(yīng)：納差、惡心、嘔吐等;（2）骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞減少;（3）肝腎功能損害：對(duì)此，在給予順鉑前需給予水化治療，預(yù)防引起腎臟毒性，化療期間每天監(jiān)測(cè)尿量，鼓勵(lì)患者每天要適當(dāng)增加飲水量，定期復(fù)查肝腎功能;（4）神經(jīng)毒性：四肢肢端麻木、骨頭疼痛等;（5）心臟毒性：心慌、心跳加速等。在給予化療藥物的過(guò)程中，藥品的毒副反應(yīng)是我們要直視的問(wèn)題，也是我們一直追求和想要解決的問(wèn)題，只為在達(dá)到治療效果的同時(shí)能增加患者的舒適度。

4? 新輔助化療近期療效評(píng)價(jià)

在每次NACT前后我們要都要評(píng)估化療是否有效，方法包括：婦檢、陰道超聲、MRI檢查結(jié)果等。新輔助化療的近期療效依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)[7]，（1）完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消除，腫瘤縮小率100%。（2）部分緩解（PR）：腫瘤病灶至少縮小30%。（3）疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶增大至少20%，且腫瘤直徑最少增大5 mm，除原有病灶外的新發(fā)病灶均考慮疾病進(jìn)展。（4）疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶縮小未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)且增大未達(dá)PD標(biāo)準(zhǔn)。PR或CR定義為新輔助化療有效，SD或PD定義為新輔助化療無(wú)效。

5? 新輔助化療給藥方式

新輔助化療給藥途徑多樣，其中以靜脈化療占比最高，其次為動(dòng)脈化療。靜脈化療是傳統(tǒng)的給藥方式，簡(jiǎn)單、方便，對(duì)醫(yī)院技術(shù)要求不高，在各級(jí)醫(yī)院均可開(kāi)展。動(dòng)脈化療可以在較短的時(shí)間使腫瘤區(qū)藥物濃度升高從而達(dá)到更大、更強(qiáng)的殺傷腫瘤細(xì)胞、縮小腫瘤體積的目的，其優(yōu)勢(shì)在于首過(guò)效應(yīng)，但其需要專(zhuān)業(yè)的介入設(shè)備、人員等。那么哪種給藥方式更能達(dá)到有效的化療效果，也是我們需要了解的。我國(guó)學(xué)者CHEN等[8]把接受新輔助化療的局部晚期宮頸癌患者分為動(dòng)脈及靜脈化療組，在每次化療結(jié)束前后評(píng)估療效，發(fā)現(xiàn)動(dòng)、靜脈組的有效率（91.66%、93.75%）的差異是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，但是動(dòng)脈化療組療程（平均1個(gè)療程）少于靜脈化療組（化療1～3個(gè)療程，平均需1.8個(gè)療程），而在不良反應(yīng)方面靜脈化療組胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制均較動(dòng)脈化療組顯著加重。但也有學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn)雖然子宮動(dòng)脈灌注化療栓塞組與靜脈化療組在陰道切緣陽(yáng)性率、宮旁陽(yáng)性率、脈管浸潤(rùn)率、淋巴結(jié)陽(yáng)性率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P>0.05），但動(dòng)脈化療栓塞對(duì)改善局部腫瘤浸潤(rùn)，提高手術(shù)切凈率更有優(yōu)勢(shì)，而不良反應(yīng)方面則同CHEN等的研究是一致的，皆發(fā)現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制靜脈化療組明顯重于動(dòng)脈化療組。我國(guó)也有少數(shù)的報(bào)道中提到了局部晚期宮頸癌患者術(shù)前新輔助化療更大的弊端，張蕾等[10]通過(guò)確診為宮頸癌的Ib-IIb期患者按治療方式分為術(shù)前動(dòng)脈灌注化療+手術(shù)組和直接手術(shù)組，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈化療高藥物濃度在有效殺滅癌細(xì)胞、縮小局部病灶的同時(shí)，也使術(shù)前動(dòng)脈灌注組總淋巴轉(zhuǎn)移率（16.1%）高于直接手術(shù)組（9.9%），發(fā)現(xiàn)可能是因?yàn)閷m頸癌細(xì)胞細(xì)胞黏附因子分泌增加，殘存癌細(xì)胞之間的黏附力減低，從而有可能促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，對(duì)于這個(gè)現(xiàn)象，目前雖然只是個(gè)別的報(bào)道，但也要引起我們的重視，是在我們選擇化療方式時(shí)需要考慮到的?，F(xiàn)在宮頸癌患者逐漸年輕化，那么不同的化療途徑對(duì)于保留卵巢功能的患者是否有差別呢？有學(xué)者[11]采取回顧性分析對(duì)明確診斷為局部晚期宮頸癌并且行宮頸癌根治術(shù)治療同時(shí)因年輕而保留了雙側(cè)卵巢的患者，按照化療途徑分為A組（動(dòng)脈化療組）和B組（靜脈化療組），分別監(jiān)測(cè)兩組化療前、術(shù)前、術(shù)后1、6個(gè)月的E2、FSH及LH水平，觀察到動(dòng)脈化療對(duì)卵巢功能的影響是短暫且可逆的，而靜脈化療組對(duì)卵巢功能幾乎沒(méi)有影響，且隨訪2年，未發(fā)現(xiàn)有因卵巢轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。對(duì)于動(dòng)脈化療與靜脈化療究竟哪一個(gè)更好，仍需要大量的臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

6? 新輔助化療聯(lián)合手術(shù)

國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO 2018）[3]提出局部晚期宮頸癌首選以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的同步放化療，5年生存率約為40%，IB3期及IIA2期患者新輔助化療后手術(shù)的療效較同步放化療差，且術(shù)后需要補(bǔ)充治療（放療或CCRT）的概率約80%。對(duì)于LACC的患者，目前的治療方案還是處于有爭(zhēng)議的狀態(tài)，但是NACT+宮頸癌根治術(shù)目前是我國(guó)對(duì)于局部晚期宮頸癌患者的主要治療方式，這是基于我國(guó)目前國(guó)情部分患者初診時(shí)就已是局部晚期狀態(tài)，且我國(guó)大部分患者的心理上認(rèn)為手術(shù)是治療的最主要也是最重要的方式，同時(shí)放療后復(fù)發(fā)再治療的問(wèn)題是婦科醫(yī)生一直面臨的重大問(wèn)題。為了研究宮頸癌治療現(xiàn)狀，2015年起我國(guó)34家醫(yī)院聯(lián)合起來(lái)統(tǒng)計(jì)臨床診療大數(shù)據(jù)[5]，大數(shù)據(jù)呈現(xiàn)給我們的是NACT能縮小腫物的直徑，減輕宮旁及陰道浸潤(rùn)，使手術(shù)難度下降。而ZHANG等[12]通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)局部晚期宮頸癌患者新輔助化療聯(lián)合手術(shù)與直接手術(shù)，發(fā)現(xiàn)NACT能減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、間質(zhì)浸潤(rùn)、脈管浸潤(rùn)等預(yù)后不良相關(guān)病理因素，但是不能改善術(shù)后切緣陽(yáng)性率及遠(yuǎn)期生存率。2020年朱安娜等[13]的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)將局部晚期宮頸癌患者分為同期放化療組（A組），根治性手術(shù)組（B 組），新輔助化療+根治性手術(shù)組（C組），發(fā)現(xiàn)A組、B組、C組2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為77.3%、87.0%、87.2%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即新輔助化療不能改善患者的預(yù)后。但也有學(xué)者[14]通過(guò)meta分析研究發(fā)現(xiàn)NACT+RH不僅能降低術(shù)后病理因素、較直接手術(shù)好，還能改善患者的3年、5年生存率，降低復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率方面均較RH組好，說(shuō)明新輔助化療是有效的。那么NACT+RH是優(yōu)是劣，需要更多的前瞻性研究去證實(shí)。

7? 放化療前新輔助化療

LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），這是FIGO指南中首選推薦的。目前我國(guó)各地各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)療條件參差不齊，宮頸癌根治術(shù)對(duì)于醫(yī)生的技術(shù)要求較高，有些醫(yī)療條件落后地區(qū)尚未能達(dá)到宮頸根治手術(shù)的要求，那么NACT在同步放化療/化療中擔(dān)任著什么樣的角色呢？療效如何呢？是否值得推薦呢？面對(duì)這些疑問(wèn)，我國(guó)學(xué)者CHEN等[15]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)NACT+CCRT提高了患者的5年生存率。但是也有學(xué)者[16]研究發(fā)現(xiàn)NACT+CCRT組與單純的CCRT組比較在近期緩解率是大致一樣的，而不能改善遠(yuǎn)期生存率，這一結(jié)論則是與CHEN等研究結(jié)果相反的。2017年，李[17]通過(guò)Meta分析比較NACT+CCRT組與單純CCRT組，發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合同步放化療在CR、ORR及無(wú)病生存率（DFS）有提高，但是并不能改善患者的總生存率，而毒副反應(yīng)方面兩者是無(wú)顯著性差異的。目前新輔助化療聯(lián)合同步放化療的治理意義尚未明確，尚無(wú)大樣本的前瞻性研究去證明其療效，希望以后有更多的研究去證實(shí)其療效，給不能手術(shù)的LACC患者點(diǎn)亮一盞治療路上的明燈。

8? 結(jié)束語(yǔ)

雖然目前對(duì)于新輔助化療存在諸多爭(zhēng)議，現(xiàn)仍然在探索和爭(zhēng)議中前行，但我們不可忽視新輔助化療確實(shí)給局部晚期宮頸癌患者提供了手術(shù)的機(jī)會(huì)，目前的研究雖然仍未能證明其能改善LACC患者的預(yù)后，但是手術(shù)治療給予患者心理上的安慰是其他治療方式無(wú)法取代的，用時(shí)給婦科醫(yī)生提供了一種新的治療方案，因目前對(duì)于放化療后復(fù)發(fā)患者的治療也是擺在我們面前的一道難題。另外還有如上所提到的，我們不能忽略新輔助化療的給藥方式。希望能有更多的前瞻性大量本的研究給我們提供新輔助化療應(yīng)用于宮頸癌的療效。

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*通訊作者：黃浩，佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院婦科。