小陷胸湯加味治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

李家立 康 楠△ 李良軍 張韶輝 戴 雯

冠心病心絞痛屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，是以胸痛憋悶、心悸氣短為主癥的一種常見心系疾病。隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)增長、生活節(jié)奏加快、飲食結(jié)構(gòu)改變等，痰濁壅盛、痰熱搏結(jié)證候在臨證中愈發(fā)常見，臨床也應(yīng)愈發(fā)重視痰熱證型的存在。冠心病心絞痛患者也更多地表現(xiàn)為胸痛、胸悶、心悸、失眠、心煩意亂、性情急躁、焦慮、口干欲飲、大便干結(jié)、小便短赤、舌紅苔黃(或黃膩)、脈弦滑等證屬中醫(yī)痰熱，類屬交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)，給予清熱化痰中藥，往往可取得很好的療效。小陷胸湯出自《傷寒論》，具有清熱化痰、寬胸散結(jié)之功效；現(xiàn)代藥理研究表明,該方有調(diào)脂、抗心肌缺血再灌注損傷、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、鎮(zhèn)靜安神等作用[1]。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)治療冠心病心絞痛的臨床療效和安全性，為臨床決策提供循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[2]冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]和《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分(ZYYXH/T4-49-2008)》[5]胸痹心痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 干預(yù)措施對(duì)照組給予西藥常規(guī)治療，包括抗心絞痛和抗缺血治療(硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、CCB、代謝類藥物、竇房結(jié)抑制劑等)、預(yù)防心梗和死亡藥物(抗血小板治療、抗凝、降脂藥物、ACEI)等；試驗(yàn)組在對(duì)照組常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小陷胸湯加味，劑量不限。

1.4 結(jié)局指標(biāo)心絞痛顯效率與總有效率，心電圖顯效率與總有效率，中醫(yī)綜合癥狀顯效率與總有效率，不良反應(yīng)等。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及非原始文獻(xiàn)；②試驗(yàn)組與對(duì)照組干預(yù)措施的區(qū)別不僅僅是小陷胸湯加味中藥；③自身對(duì)照試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述；④患有短期可能死亡的疾病；⑤文獻(xiàn)中重要數(shù)據(jù)不全或前后不一致；⑥療效評(píng)定指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或結(jié)局指標(biāo)，數(shù)據(jù)與結(jié)論存在本質(zhì)上的差異；⑦重復(fù)發(fā)表的論文，僅選發(fā)表較早的一篇；⑧試驗(yàn)設(shè)計(jì)有錯(cuò)誤或缺陷較大者。

1.6 檢索策略以計(jì)算機(jī)檢索為主，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、PubMed、EMBASE、CNKI、萬方、VIP、CBM及互聯(lián)網(wǎng)資料，篩選中、英文文獻(xiàn)并追溯已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索日期截至2019年9月。語種限中、英文。中文檢索詞包括小陷胸湯、冠心病、心絞痛、胸痹、心痛等；英文檢索詞包括xiaoxianxiong decoction、minor chest-draining decoction、xianxiong、coronary heart disease、CHD、angina pectoris、coronary heart disease angina、precordial pain with chest discomfort、obstruction of qi in the chest、thoracic obstruction、cardiodynia、cardiac pain、cardialgia、heartache等。

1.7 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取由2名研究者分別評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量并提取資料；如2人出現(xiàn)意見分歧，則請(qǐng)教專家商討后決定。①質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.6評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量[6]，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法與退出/失訪情況等。文獻(xiàn)描述滿足以上4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，研究發(fā)生各種偏倚的可能性最小(A級(jí))；文獻(xiàn)描述有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)未被描述則為不清楚或部分滿足，研究發(fā)生偏倚的可能性為中度(B級(jí))；文獻(xiàn)描述有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)不正確或未使用時(shí)，研究發(fā)生各種偏倚的可能性高(C級(jí))。②資料提取:查閱文獻(xiàn)，將原始文獻(xiàn)中的資料填入到事先已設(shè)計(jì)好的文獻(xiàn)信息資料提取表中，內(nèi)容主要有：作者姓名、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)例數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)，受試人員臨床特征(如性別、平均年齡、伴發(fā)疾病、疾病程度及病程等)，干預(yù)措施特征(藥物名稱、劑量、頻次、療程等)、療效、疾病轉(zhuǎn)歸、隨訪及不良反應(yīng)等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用STATA 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)算危險(xiǎn)比(RR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)為其效應(yīng)量,用Z檢驗(yàn)來評(píng)估合并效應(yīng)值和RR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。首先分析各納入研究間的臨床異質(zhì)性，后采用卡方檢驗(yàn)分析其統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。各研究間異質(zhì)性采用Cochran Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià),如果Cochran Q檢驗(yàn)顯示P<0.05或I2檢驗(yàn)顯示I2值>50%,表明各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,反之則采用固定效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況最初檢出相關(guān)文獻(xiàn)245篇，其中CNKI 116篇，萬方68篇，VIP 61篇，其他途徑檢索文獻(xiàn)數(shù)0篇。文獻(xiàn)彼此對(duì)照，排除重復(fù)文獻(xiàn)107篇，去重后文獻(xiàn)138篇；仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除綜述類、驗(yàn)案類文獻(xiàn)73篇，剩余文獻(xiàn)65篇；詳細(xì)閱讀全文，參照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，排除文獻(xiàn)52篇，初步得到合適的文獻(xiàn)13篇；最后對(duì)數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行評(píng)價(jià)，排除重要數(shù)據(jù)前后不一致文獻(xiàn)1篇；最終納入12篇文獻(xiàn)，即12個(gè)研究[7-18]。所有文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國。上述研究共計(jì)925例患者，對(duì)照組461例患者，試驗(yàn)組464例患者。納入的12項(xiàng)研究中：全部12項(xiàng)研究均對(duì)干預(yù)前患者的性別、年齡、病因、病程等因素進(jìn)行了基線一致性分析；12項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”字樣，除4項(xiàng)研究[7, 8, 12, 17]提及具體隨機(jī)方法外，余研究均未提及具體隨機(jī)方法、是否采用盲法及分配隱藏；3項(xiàng)研究[7, 11, 14]的療程均為14 d；1項(xiàng)研究[18]的療程為15 d；1項(xiàng)研究[10]的療程為21 d；4項(xiàng)研究[8, 12, 13, 17]的療程均為28 d；2項(xiàng)研究[15, 16]的療程均為30 d；1項(xiàng)研究[9]未提及療程；3項(xiàng)研究[10, 11, 16]提及不良反應(yīng)；質(zhì)量等級(jí)均為C級(jí)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本情況及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1、表2。

表1 納入研究的基本情況表

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 異質(zhì)性分析對(duì)所納入研究的各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果均顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.3 療效分析

2.3.1 心絞痛顯效率共納入10項(xiàng)試驗(yàn)研究[8, 9, 11-18]，共計(jì)794例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=24.4%，P=0.219)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.661,95%CI：1.388-1.989，P<0.001]，即試驗(yàn)組心絞痛顯效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組心絞痛顯效率比較

2.3.2 心絞痛總有效率共納入10項(xiàng)試驗(yàn)研究[8, 9, 11-18]，共計(jì)794例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.762)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.209,95%CI：1.129～1.295，P<0.001]，即試驗(yàn)組心絞痛總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組心絞痛總有效率比較

2.3.3 心電圖顯效率共納入6項(xiàng)試驗(yàn)研究[7, 12, 13, 16-18]，共計(jì)518例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=34.7%，P=0.176)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.432，95%CI：1.081～1.898，P=0.012<0.05]，即試驗(yàn)組心電圖顯效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組心電圖顯效率比較

2.3.4 心電圖總有效率共納入6項(xiàng)試驗(yàn)研究[7, 12, 13, 16-18]，共計(jì)518例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.653)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.223，95%CI：1.104～1.354，P<0.001]，即試驗(yàn)組心電圖總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組心電圖總有效率比較

2.3.5 中醫(yī)綜合癥狀顯效率共納入5項(xiàng)試驗(yàn)研究[7, 8, 10, 11, 16]，共計(jì)316例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.538)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.750,95%CI：1.394～2.197，P<0.001]，即試驗(yàn)組中醫(yī)綜合癥狀顯效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組中醫(yī)綜合癥狀顯效率比較

2.3.6 中醫(yī)綜合癥狀總有效率共納入5項(xiàng)試驗(yàn)研究[7, 8, 10, 11, 16]，共計(jì)316例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.642)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.189，95%CI：1.079～1.309，P<0.001]，即試驗(yàn)組中醫(yī)綜合癥狀總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組中醫(yī)綜合癥狀總有效率比較

2.3.7 不良反應(yīng)納入的12項(xiàng)研究中，有3項(xiàng)研究[10, 11, 16]提及不良反應(yīng)，余9項(xiàng)研究均未提及不良反應(yīng)。1項(xiàng)研究[16]中試驗(yàn)組出現(xiàn)胃痛1例，腹脹2例；對(duì)照組出現(xiàn)頭昏頭痛2例，腹脹2例。

2.4 敏感性分析本研究逐一刪除納入研究進(jìn)行敏感性分析以評(píng)價(jià)單一研究對(duì)總體結(jié)果可能產(chǎn)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒有單一研究可以顯著影響整體合并的RR值。

2.5 發(fā)表偏倚

2.5.1 漏斗圖心絞痛顯效率、心電圖顯效率漏斗圖中各有代表研究的1個(gè)點(diǎn)落在95%可信區(qū)間外，余代表研究的各點(diǎn)均位于95%可信區(qū)間內(nèi)，呈現(xiàn)基本對(duì)稱的倒漏斗狀。見圖8

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.5.2 Begg檢驗(yàn)Begg檢驗(yàn)結(jié)果提示，本研究無發(fā)表偏倚(均P>0.05)。

2.5.3 Egger檢驗(yàn)Egger直線回歸檢驗(yàn)提示，本研究無發(fā)表偏倚。見表3。

表3 各指標(biāo)Egger檢驗(yàn)結(jié)果

3 討論

小陷胸湯中姜半夏性溫味辛,歸脾、胃、肺經(jīng)，具有降逆止嘔化痰、和胃安神消癰的功用；現(xiàn)代藥理研究表明,半夏具有抗炎、抗心肌缺血、抗心律失常、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降血脂、鎮(zhèn)靜等作用[19, 20]。瓜蔞性寒味甘微苦，歸肺、胃、大腸經(jīng)，具有清熱滌痰、寬胸散結(jié)之功效；現(xiàn)代藥理研究表明,瓜蔞可作用于心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng),具有擴(kuò)冠、抗心肌缺血、抗腫瘤、抗菌、促進(jìn)免疫、抗炎、抗?jié)?、抗衰老等作用[21, 22]。黃連性寒味苦，歸心、胃、肝、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕，瀉火解毒的功用；現(xiàn)代藥理研究表明，黃連有抗心力衰竭、抗心律失常、抗炎、抗血小板聚集、降壓降糖降脂、改善心肌缺血缺氧狀態(tài)[23, 24]。

本研究結(jié)果提示小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)能顯著改善冠心病心絞痛患者的心絞痛顯效率、心絞痛總有效率、心電圖顯效率、心電圖總有效率、中醫(yī)綜合癥狀顯效率、中醫(yī)綜合癥狀總有效率；采用敏感性分析進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用漏斗圖、Begg檢驗(yàn)、Egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)，提示各研究間異質(zhì)性較低，研究的發(fā)表偏倚較小，試驗(yàn)結(jié)果比較可靠；且臨床不良反應(yīng)較少。

本研究的局限性:①所有研究都來自國內(nèi)，質(zhì)量相對(duì)都不是很高。納入研究中絕大多數(shù)未描述隨機(jī)方法、分配隱藏方法、是否應(yīng)用雙盲、有無退出與失訪，研究報(bào)告質(zhì)量等級(jí)均為C級(jí)。②各納入研究均未進(jìn)行后續(xù)隨訪，缺乏遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)。③各納入試驗(yàn)研究實(shí)施時(shí)間、對(duì)照藥物和給藥劑量、基線狀況等的不同均可能造成研究間的臨床異質(zhì)性。

綜上，小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)較單純西藥常規(guī)治療冠心病心絞痛可進(jìn)一步提高臨床療效。但本研究由于受納入文獻(xiàn)質(zhì)量及樣本量等的限制，尚需更多高質(zhì)量臨床RCT來驗(yàn)證。