甲狀腺乳頭狀癌合并2型糖尿病的臨床病理特征分析*

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 甲狀腺外科，四川 瀘州 646000）

甲狀腺癌近年來(lái)增速明顯，已成為威脅中國(guó)女性健康的第4 大惡性腫瘤[1]。其中＞85%甲狀腺癌為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC），其為中國(guó)年輕女性30 歲之前發(fā)病率和檢出率最高的惡性腫瘤[2-3]。糖尿病是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率逐年升高[4]。有研究表明，2019年全球糖尿病患者為4.63 億，預(yù)計(jì)到2045年將增至7 億人，其中＞90%為2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）[5]。PTC 和T2DM 同屬于增速較快的內(nèi)分泌系統(tǒng)兩大疾患，兩者之間的關(guān)系仍具爭(zhēng)議[6-7]。因此，分析兩者之間的內(nèi)在關(guān)系，尤其是探究?jī)烧吖泊鏁r(shí)的特征顯得尤為重要。然而，目前多數(shù)研究局限于探索T2DM 是否為PTC 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而關(guān)于PTC 合并T2DM 患者的臨床病理特征卻鮮有報(bào)道。筆者通過(guò)總結(jié)在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺外科就診的PTC 合并T2DM 患者的臨床病理資料，分析T2DM與PTC 的關(guān)系和影響，以期為更好地治療該類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年9月—2019年12月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺外科行甲狀腺手術(shù)，術(shù)后病理確診為PTC 的130 例患者。其中65 例被診斷為合并T2DM 的PTC 患者作為研究組，65 例不合并T2DM 的PTC 患者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理組織學(xué)明確診斷為PTC；②年齡≥18 歲；③充足的臨床病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PTC 合并其他類型甲狀腺惡性腫瘤；②甲狀腺既往手術(shù)史或疾病史；③既往有頸部放射接觸史；④家族性甲狀腺疾病史；⑤合并其他惡性腫瘤。T2DM 診斷根據(jù)患者既往明確病史或WHO 關(guān)于T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。本研究獲得西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

一般資料包括性別、年齡、甲狀腺功能三項(xiàng)及空腹血糖。甲狀腺功能三項(xiàng)包括：促甲狀腺激素（Thyrotropin,TSH）（正常值0.38 ～5.57 mIU/L）、游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）（正常值0.78 ～1.86 ng/dl）及游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）（正常值1.80 ～3.80 pg/ml）。病理特征包括腫瘤直徑（最大直徑和總直徑）、癌灶數(shù)目（多灶性）、被膜和腺外侵襲、合并橋本甲狀腺炎或良性甲狀腺結(jié)節(jié)、頸部淋巴結(jié)（中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)）轉(zhuǎn)移等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）或構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組性別構(gòu)成比、年齡、FT4及TSH 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組空腹血糖、FT3比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組空腹血糖較對(duì)照組高，F(xiàn)T3較對(duì)照組低。見表1。

表1 兩組臨床資料比較 （n=65）

2.2 兩組不同病理資料比較

兩組最大腫瘤直徑、腫瘤總直徑、是否為微小乳頭狀癌、是否合并橋本甲狀腺炎、是否合并良性甲狀腺結(jié)節(jié)、是否頸部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及是否中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組癌灶數(shù)、是否被膜侵襲、是否腺外侵襲及是否頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組多灶性、被膜侵襲、腺外侵襲及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)較對(duì)照組多。見表2。

表2 兩組不同病理資料比較 （n=65）

3 討論

盡管PTC 的總體發(fā)病率逐年升高，但其總體預(yù)后卻趨于穩(wěn)定，這主要是由于PTC 是一類侵襲程度低、進(jìn)展緩慢且預(yù)后良好的惰性惡性腫瘤，經(jīng)積極治療后其10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率約為90%[2]。然而一些特殊類型的PTC 仍然具有更為激進(jìn)的侵襲性，從而導(dǎo)致較高的腫瘤復(fù)發(fā)率和較低的無(wú)瘤生存率。世界各國(guó)T2DM 的發(fā)生率和患病率雖有所差異，但總體患病率均呈上升趨勢(shì)[4-5]。T2DM 不僅會(huì)導(dǎo)致機(jī)體一系列并發(fā)癥和合并癥的發(fā)生，其與人體多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展亦具有密切關(guān)系[9]。既往研究顯示T2DM 與甲狀腺癌可能沒有聯(lián)系，兩者可能是獨(dú)立存在于機(jī)體的兩種疾患[10]。然而，大多數(shù)研究則認(rèn)為，T2DM 患者中甲狀腺癌的發(fā)生和病死的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[7，11-13]。這表明T2DM與PTC 的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后可能具有一定聯(lián)系，分析兩者共存時(shí)的臨床病理特征是有必要的。因此，本研究對(duì)合并T2DM 的PTC 的臨床病理特征及其聯(lián)系進(jìn)行了初步探討。

既往研究表明甲狀腺功能紊亂是T2DM 的一種常見合并癥，發(fā)生率高達(dá)12.4%，最常見的一類是甲狀腺功能減退，表現(xiàn)為低FT3、FT4和高TSH 水平[14]。筆者的結(jié)果也證實(shí)研究組FT3明顯降低，其可能的原因是：甲狀腺激素的合成與分泌為負(fù)反饋調(diào)節(jié)，高糖環(huán)境可能通過(guò)影響外周血清中FT3、FT4的反應(yīng)能力從而影響甲狀腺激素的合成與分泌。同時(shí)，高糖環(huán)境導(dǎo)致機(jī)體物質(zhì)代謝紊亂，通過(guò)影響甲狀腺濾泡上皮的能量利用，降低了甲狀腺濾泡上皮對(duì)TSH 的反應(yīng)活性，從而影響合成與分泌甲狀腺激素[15-16]。本研究顯示研究組TSH 與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是否與納入的患者數(shù)相對(duì)較少亦或是其他原因有待進(jìn)一步探究。低FT3、FT4水平及高TSH 水平是誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的一個(gè)原因，尤其是TSH 的升高是導(dǎo)致甲狀腺癌的一個(gè)重要因素[17]。因此，對(duì)于合并T2DM 的PTC 患者，監(jiān)測(cè)血清中FT3、TSH 的水平變化可能是有意義的。

進(jìn)一步分析腫瘤病理學(xué)特點(diǎn)，筆者發(fā)現(xiàn)研究組更容易出現(xiàn)腫瘤的多灶性，其發(fā)生率接近對(duì)照組的2倍。同時(shí)，筆者亦發(fā)現(xiàn)研究組更容易發(fā)生被膜侵襲和腺外侵襲。陳雪東[16]研究顯示合并T2DM 的PTC 患者具有更高的被膜侵襲率和腺外侵襲率，這與本研究結(jié)果一致。既往研究顯示，合并T2DM 的甲狀腺癌患者往往在診斷時(shí)已進(jìn)入晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段[18]。JIANG 等[13]在一項(xiàng)納入455 例甲狀腺癌的研究中顯示，合并T2DM 的甲狀腺癌患者其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于未合并T2DM 的PTC 患者。國(guó)內(nèi)其他學(xué)者也得出了同樣結(jié)論[19]。本研究中研究組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于對(duì)照組，為臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其是否與納入的患者數(shù)相對(duì)較少值得進(jìn)一步探討。有趣的是，研究組頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率接近對(duì)照組的3 倍，這可能與本研究隊(duì)列具有更高的腫瘤侵襲性特征（多灶性、被膜與腺外侵襲以及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）有一定關(guān)系。合并T2DM 的PTC 患者出現(xiàn)這些侵襲性特征可能與T2DM 本身相關(guān)，機(jī)體高血糖水平及胰島素抵抗可能起到了重要作用[20-21]。首先，機(jī)體內(nèi)環(huán)境葡萄糖的增加可能通過(guò)直接增加癌細(xì)胞的能量代謝從而促進(jìn)PTC 的增殖與轉(zhuǎn)移[21]。此外，葉麗姿[22]的基礎(chǔ)研究表明，高糖狀態(tài)可能通過(guò)PI3K/Akt/Nrf2 促進(jìn)PTC 的發(fā)生、發(fā)展。這表明長(zhǎng)期高糖狀態(tài)可能會(huì)促進(jìn)機(jī)體的生物信號(hào)通路激活而參與PTC腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，高糖狀態(tài)可能間接刺激機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激而促進(jìn)PTC 腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[23]。國(guó)外SANTOS 等[24]在嚙齒動(dòng)物中的研究亦表明，高葡萄糖水平會(huì)增強(qiáng)甲狀腺氧化應(yīng)激酶的表達(dá)，而這種酶與細(xì)胞增殖速率升高顯著相關(guān)。除了高血糖狀態(tài)外，機(jī)體胰島素抵抗可能是另一個(gè)重要因素。近來(lái)研究表明，分化型甲狀腺癌中胰島素抵抗的發(fā)生率明顯升高，表明胰島素抵抗可能與PTC 的發(fā)生、發(fā)展具有一定聯(lián)系[20]。早在1992年SANTISTEBAN 等[25]的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，胰島素/IGF-1 信號(hào)通路可調(diào)節(jié)甲狀腺基因的表達(dá)，可能是甲狀腺細(xì)胞增殖和分化的主要因素。近年來(lái)YAN 等[26]的研究也表明，合并T2DM 的PTC 患者體內(nèi)高胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體水平可能影響了PTC 的發(fā)生、發(fā)展。具體來(lái)講，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下可通過(guò)激活有絲分裂原活化蛋白激酶途徑而直接促進(jìn)PTC 的增殖，抑制其凋亡，從而加速腫瘤進(jìn)程；同時(shí)，胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)可能通過(guò)胰島素的作用而間接促進(jìn)PTC 的發(fā)生、發(fā)展[26-27]。有研究指出，抗糖尿病藥物如磺酰類或胰島素類藥物的使用可能會(huì)促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展[6]。然而本研究未能完整收集T2DM 患者的具體用藥資料，使得筆者不能得出客觀的結(jié)論。結(jié)合本研究結(jié)果表明，研究組可能有更具侵襲性的特征，可能與機(jī)體高糖狀態(tài)和胰島素抵抗有關(guān)，然而其具體機(jī)制及作用仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，腫瘤的高侵襲性特征會(huì)顯著影響腫瘤的復(fù)發(fā)及患者的預(yù)后。因此，合并T2DM 的PTC 患者應(yīng)仔細(xì)術(shù)前評(píng)估并選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方式，盡可能減少因手術(shù)選擇不合理而造成的腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)一步的轉(zhuǎn)移。