生脈膠囊聯(lián)合一代EGFR-TKI靶向治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析*

（杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸科，浙江 杭州 310015）

肺癌是全世界發(fā)病率及病死率最高的腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的85%左右，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。目前，臨床上針對(duì)晚期NSCLC 患者的治療中，鉑類化療藥物仍占主要地位，但其不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，使化療藥物的應(yīng)用受到了極大限制[2-3]。近年來，隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)領(lǐng)域的不斷深入研究，對(duì)于肺癌驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向治療在晚期NSCLC 中獲得較好療效，其中典型代表是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKI），相比鉑類化療藥物可顯著延長生存期，且毒副反應(yīng)較少，但仍無法避免獲得性耐藥[4-5]。近年來大量研究證實(shí)，中藥在治療晚期NSCLC 方面療效較好，且不良反應(yīng)少，可提高患者免疫功能[6-7]。生脈膠囊作為一種中成藥，具有養(yǎng)陰生津、益氣復(fù)脈功效，其有效成分具有抑制腫瘤生長的作用，聯(lián)合EGFR-TKI 可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。因此，本文通過分析生脈膠囊聯(lián)合一代EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC 的療效，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年1月—2019年9月杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院收治的晚期NSCLC 患者90 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為生脈膠囊組、EGFR-TKI 組、聯(lián)合組，每組30 例。生脈膠囊組男性19 例，女性11 例；年齡43 ～74 歲，平均（60.83±7.13）歲；臨床分期：Ⅲb 期8 例，Ⅳa 期15 例，Ⅳb 期7 例。EGFR-TKI組男性17 例，女性13 例；年齡41 ～75 歲，平均（60.45±6.29）歲；臨床分期：Ⅲb 期10 例，Ⅳa 期11 例，Ⅳb 期9 例。聯(lián)合組男性18 例，女性12 例；年齡47 ～72 歲，平均（61.29±6.57）歲；臨床分期：Ⅲb 期9 例，Ⅳa 期13 例，Ⅳb 期8 例。3 組性別、年齡、臨床分期等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)組織學(xué)、病理學(xué)證實(shí)為NSCLC；②經(jīng)胸部CT、腹部CT 或腹部B 超、頭顱MRI 等檢查，評(píng)估臨床分期為Ⅲb 或Ⅳ期；③經(jīng)EGFR 基因檢測為敏感突變陽性；④卡氏功能狀態(tài)量表（KPS）評(píng)分≥60 分，且預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；⑤患者簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，倫理委員會(huì)審批文號(hào)：2018KY93。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①近3 個(gè)月接受放化療或治療期間行放化療；②合并重要臟器嚴(yán)重疾病、病情危重，以及生命體征不平穩(wěn)；③對(duì)本研究方案中藥物過敏或有禁忌證；④精神疾病；⑤合并其他惡性腫瘤。

1.3 方法

3 組患者采取常規(guī)治療及最佳營養(yǎng)支持治療。生脈膠囊組：口服生脈膠囊（正大青春寶藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.3 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z33021036，生產(chǎn)批號(hào)：1710072）0.9 g/次，3 次/d。EGFR-TKI 組：口服一代EGFR-TKI 靶向藥物凱美納（杭州貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.125 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20110061，生產(chǎn)批號(hào)：1708251）125 mg/次，3 次/d。聯(lián)合組：口服生脈膠囊和EGFR-TKI，用法用量同上。3 組療程均為3 個(gè)月。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

3 組患者于治療2 個(gè)月后評(píng)價(jià)療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 生存質(zhì)量觀察3 組患者治療前與治療2 個(gè)月后生存質(zhì)量改善情況，以KPS 評(píng)價(jià)患者生存質(zhì)量，評(píng)分0 ～100 分，評(píng)分越高患者生存質(zhì)量越好。

1.5.2 免疫功能觀察3 組患者治療前與治療2 個(gè)月后免疫功能改善情況，分別于治療前后抽取外周靜脈血2 ～3 ml，采用FACSCelest 流式細(xì)胞儀（美國BD 公司）測定T 淋巴細(xì)胞亞群變化。

1.5.3 不良反應(yīng)觀察3 組患者治療2 個(gè)月期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前及每個(gè)周期結(jié)束時(shí)評(píng)估血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。用藥過程中注意監(jiān)測及記錄治療相關(guān)的不良事件，如皮疹、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少癥等。血小板＜100×109/L 為血小板減少；白細(xì)胞＜4×109/L 為白細(xì)胞減少。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較用t檢驗(yàn)，多組比較用方差分析，方差分析的進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用χ2分割法（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.0125），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

3 組ORR 比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.213，P=0.002）；聯(lián)合組高于生脈膠囊組和EGFR-TKI 組（P＜0.0125）；而3 組DCR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.271，P=0.106）。見表1。

表1 3 組療效比較 （n=30）

2.2 治療前后KPS 評(píng)分比較

生脈膠囊組、EGFR-TKI組、聯(lián)合組治療前后KPS 評(píng)分的差值分別為（13.03±1.32）分、（11.70±2.35）分和（10.54±1.71）分，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.421，P=0.000）；聯(lián)合組低于生脈膠囊組和EGFR-TKI 組（P＜0.05）。

2.3 治療前后免疫功能變化

生脈膠囊組、EGFR-TKI 組、聯(lián)合組治療前后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+的差值比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組高于生脈膠囊組和EGFR-TKI 組（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組治療前后免疫功能指標(biāo)的差值比較 （n=30，±s）

表2 3 組治療前后免疫功能指標(biāo)的差值比較 （n=30，±s）

注：?與聯(lián)合組比較，P＜0.05。

組別 CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+生脈膠囊組 4.58±1.24? 4.60±1.08? 0.29±0.05?EGFR-TKI 組 1.87±0.45? 1.07±0.25? 0.13±0.03?聯(lián)合組 7.67±1.75 7.13±0.63 0.54±0.08 F 值 7.182 5.831 5.362 P 值 0.000 0.000 0.000

2.4 不良反應(yīng)比較

3 組皮疹、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n=30，例（%）]

3 討論

目前，外科手術(shù)仍為治療早期肺癌的首選方法，但大部分患者在初次就診或出現(xiàn)不適癥狀時(shí)已失去最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[8]。使用鉑類化療藥物治療晚期NSCLC 是主要方法，但由于明顯的不良反應(yīng)及療效的局限性影響了肺癌的臨床獲益[9-10]。近年來，分子靶向治療在具有驅(qū)動(dòng)基因的晚期NSCLC 患者中療效較好，而其中最具代表的是針對(duì)EGFR 的靶向治療[11]。臨床研究顯示，EGFR 突變狀態(tài)是肺癌患者對(duì)吉非替尼療效的強(qiáng)預(yù)測因子，奠定了肺癌分子靶向治療的基石[12]。隨后大量研究證實(shí)，存在EGFR 突變的肺癌患者接受EGFR-TKI 治療的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，一線治療的中位生存時(shí)間可達(dá)9 ～13 個(gè)月，且不良反應(yīng)及生活質(zhì)量要顯著優(yōu)于化療[13-15]。因此推薦EGFR-TKI 作為EGFR 突變陽性NSCLC 患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。雖然EGFR-TKI 能提高NSCLC 患者的臨床獲益，但是最終不可避免會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，中位生存時(shí)間為9 ～13 個(gè)月，然后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這也成為了困擾EGFR-TKI 治療效果的一大難題。盡管應(yīng)用EGFR-TKI 的不良反應(yīng)相比傳統(tǒng)化療少，但是仍存在皮疹、腹瀉等胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)，因此為了進(jìn)一步緩解或克服獲得性耐藥的出現(xiàn)，延緩腫瘤的進(jìn)展過程，并延長患者的總生存期及提高患者生活質(zhì)量，如何在EGFR-TKI 治療的基礎(chǔ)上配合新的具有協(xié)同效果的治療藥物，成為急需攻克的關(guān)鍵問題[16-18]。

生脈膠囊主要包括紅參、麥冬、五味子等，具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，生脈膠囊中的主要有效成分為人參皂苷，具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，人參皂苷Rh2 可上調(diào)P21，下調(diào)腫瘤細(xì)胞Cylin D1，并且還可阻滯細(xì)胞于G0/G1期，從而抑制細(xì)胞增殖。人參皂苷可誘導(dǎo)細(xì)胞分化，人參皂苷Rh2 可促使腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并且細(xì)胞分化成熟度與人參皂苷Rh2 濃度呈正相關(guān)。人參皂苷Rh2能夠激活Caspase-9/Caspase-8途徑，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。人參皂苷可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。人參皂苷Rg3 為中藥血管生成抑制劑，不同于化療和小分子靶向藥物作用于腫瘤細(xì)胞本身，抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，可使現(xiàn)有腫瘤血管退化，同時(shí)抑制腫瘤新生血管生成，其獨(dú)特的作用機(jī)制給多方案聯(lián)合治療腫瘤提供新方向。有研究顯示，人參皂苷Rg3 可抑制EGFR 及血管內(nèi)皮生長因子信號(hào)通路，最終激活肺癌的凋亡[19]。另外，人參皂苷Rg3還可作用于細(xì)胞生殖周期的G2期，抑制癌細(xì)胞有絲分裂前期蛋白質(zhì)和ATP 的合成，使癌細(xì)胞的增殖生長速度減慢，并且與鉑類化療藥物治療晚期NSCLC 患者也有協(xié)同作用，增強(qiáng)了治療效果，延長患者的生存期[20]。另外生脈制劑對(duì)治療NSCLC 化療過程中出現(xiàn)的各種不同的不良反應(yīng)，具有較好的療效。由此可見，生脈膠囊聯(lián)合EGFR-TKI 具有協(xié)同抗腫瘤作用，能夠延長晚期NSCLC 患者生存期及提高生活質(zhì)量。本研究表明，聯(lián)合組ORR 高于生脈膠囊組和EGFR-TKI 組，提示生脈膠囊聯(lián)合一代EGFR-TKI 靶向藥物凱美納治療晚期NSCLC 療效較好；聯(lián)合組治療前后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+的差值高于生脈膠囊組和EGFR-TKI 組，提示生脈膠囊聯(lián)合一代EGFR-TKI 靶向藥物凱美納可提高患者免疫功能。

綜上所述，生脈膠囊聯(lián)合一代EGFR-TKI 靶向藥物凱美納治療晚期NSCLC 療效良好，可改善患者生存質(zhì)量，提高免疫功能。但本研究仍存在一些不足之處，如納入樣本量相對(duì)較少，納入觀察指標(biāo)相對(duì)較少，后續(xù)研究中將增加樣本量和觀察指標(biāo)進(jìn)行分析。