針灸聯(lián)合西藥治療原發(fā)性抑郁癥的系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析?

袁 婷，熊 俊，王 雪，楊 駿

(1. 江西中醫(yī)藥大學(xué)，南昌 330004； 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南昌 330006)

原發(fā)性抑郁癥又稱抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)，是一種由多種原因引起的以持續(xù)情緒低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾病，有很高的致死率和致殘率[1]。抑郁癥在我國的發(fā)病率逐年上升，2010已達(dá)5.3%，僅大學(xué)生患病率就高達(dá)24.8%[2]。

有研究表明，原發(fā)性抑郁癥患者存在中樞5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)能神經(jīng)的活性下降現(xiàn)象，如果患者服用選擇性5-HT再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等抗抑郁藥，臨床癥狀就能得到有效控制[3]。但存在諸如個(gè)體療效的差異顯著、不能耐受不良反應(yīng)、需長時(shí)間服用和容易反復(fù)等缺點(diǎn)，而針灸具有適應(yīng)性廣、不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉等優(yōu)勢?，F(xiàn)代研究表明，針刺可以明顯緩解MDD患者的臨床癥狀，縮短抗抑郁藥物的起效時(shí)間以及減輕其不良反應(yīng)[4]。針灸的治療機(jī)理能夠通過降低5-HT的代謝來相對增加5-HT含量，提高5-HT能神經(jīng)的活性，使NE與5-HT之間的關(guān)系協(xié)調(diào)一致，從而達(dá)到抗抑郁的作用[5]。雖然目前國內(nèi)外有許多有關(guān)針灸聯(lián)合西藥治療MDD的臨床試驗(yàn)研究，但對于針灸聯(lián)合西藥治療MDD的系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析尚分析不足。且大量臨床研究證實(shí)，西藥副作用較大，不利于長期服用。而針灸聯(lián)合西藥相對副作用小，安全性更高。因此，本研究嚴(yán)格按照系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析方法，比較針灸聯(lián)合西藥治療原發(fā)性抑郁癥的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對象 患者年齡、性別、病程、證型、病例來源等不限。研究對象有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)且均確診為MDD。國內(nèi)常用診斷標(biāo)準(zhǔn)：遵循中華精神科學(xué)委員會(huì)通過的中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)(CCMD-3)[6]；《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]；國外有美國精神障礙分類系統(tǒng)(DSM)(第四版)[8]，或《疾病及有關(guān)健康問題的國際分類》(ICD-10)[9]中的第五章精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用針灸+西藥治療(針具、穴位選擇、操作手法、留針時(shí)間和療程不限)；對照組為西藥(藥物種類不限)。試驗(yàn)組中針灸療法的具體種類以國家級(jí)規(guī)劃教材《刺法灸法學(xué)》(第七版)為選擇標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) (1)主要結(jié)局指標(biāo):漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)17項(xiàng)及24項(xiàng)評分參照《精神科評定量表手冊》[11]。以HAMD減分率評估總有效率，減分率=(基線總分-治療后總分)/基線總分；減分率>75%為臨床控制；減分率>50%但≤75%為顯效；減分率>25%但≤50%為好轉(zhuǎn)；減分率≤25%為無效。

(2)次要結(jié)局指標(biāo):抑郁癥狀自評量表(SDS)評分、治療副反應(yīng)量表(TESS)評分、抗抑郁藥物副反應(yīng)量表(SERS)評分、臨床總體印象量表(CGI)評分、不良反應(yīng)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

理論研究、實(shí)驗(yàn)研究等文獻(xiàn);回顧性研究、綜述及系統(tǒng)評價(jià)類文獻(xiàn);其他研究如非針灸干預(yù)、專家經(jīng)驗(yàn)或病例報(bào)告;繼發(fā)性抑郁癥文獻(xiàn); 重復(fù)檢出及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);非RCT文獻(xiàn);非中英文文獻(xiàn)等。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)全面檢索CNKI、CBM、VIP、WF、PubMed、EMBASE、Cochrane library等數(shù)據(jù)庫。中文病名檢索以“原發(fā)性抑郁癥”或“抑郁癥”或“抑郁障礙”或“抑郁性神經(jīng)癥”為篇名；干預(yù)措施檢索詞以“針灸”或“針刺”或“灸”為全文進(jìn)行文獻(xiàn)檢索；英文病名檢索以“primary depression”“depressive disorder”或“depressive neurosis”為主題詞；干預(yù)措施檢索詞以“acupuncture”“moxibustion”為主題詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索截止2019年1月31日。然后使用NoteExpress2.2軟件導(dǎo)入每個(gè)數(shù)據(jù)庫的搜索結(jié)果并分析管理，繼而根據(jù)量表和條目要求制定Excel表格，以提取數(shù)據(jù)并分析結(jié)果。

1.4 評價(jià)方法

1.4.1 資料提取 兩位評價(jià)者(袁婷、楊駿)獨(dú)立閱讀文題、摘要和全文，提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，如果存在分歧將通過討論或第三評估員(王雪)決定是否納入。

1.4.2 質(zhì)量評價(jià) 嚴(yán)格遵循Jadad量表評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]，Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[13]評價(jià)納入的文獻(xiàn)。根據(jù)Cochrane Handbook 5.0行質(zhì)量評價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。納入試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果由兩位評價(jià)員(袁婷和楊駿)進(jìn)行交叉檢驗(yàn)，對有分歧而難以確定的文獻(xiàn)則通過討論或第三評估員(王雪)共同解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3.0軟件進(jìn)行Meta分析，各研究間行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2>50%，P<0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型；若不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)變量采用均數(shù)差MD，分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)，兩者效應(yīng)量均為95%CI，P≤0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果研究之間存在顯著的臨床異質(zhì)性則僅進(jìn)行描述性分析，必要時(shí)選擇敏感性分析測試結(jié)果的穩(wěn)定性。采用RevMan5.3.0軟件行倒漏斗圖定性分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

圖1示， 初步檢索出文獻(xiàn)1688篇，采用NoteExpress2.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)管理，剔除不合格的文獻(xiàn)，最后合計(jì)納入評價(jià)文獻(xiàn)44篇。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入研究特征(表1)

表1 納入研究的基本特征

2.2.1 研究類型 采用平行隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，其中有3個(gè)為多中心RCT。

2.2.2 研究對象 大多數(shù)受試者來自門診或住院部。有31項(xiàng)使用CCMD-3(1994版)診斷標(biāo)準(zhǔn)，有8項(xiàng)使用《精神與行為障礙分類》(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)，有1項(xiàng)使用DSM-IV。5個(gè)試驗(yàn)采用1995年《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，其中4個(gè)試驗(yàn)描述了具體的辨證分型，有2個(gè)試驗(yàn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證分型，有1個(gè)試驗(yàn)參照《中醫(yī)診斷學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。有7個(gè)試驗(yàn)詳細(xì)描述了脫落標(biāo)準(zhǔn)，有5個(gè)試驗(yàn)詳細(xì)描述了剔除標(biāo)準(zhǔn)，有6個(gè)試驗(yàn)詳細(xì)描述了終止(中止)標(biāo)準(zhǔn)。另有4個(gè)試驗(yàn)未描述納入標(biāo)準(zhǔn)，有8個(gè)試驗(yàn)未描述排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.3 干預(yù)措施 16個(gè)試驗(yàn)采用針刺+西藥療法，15個(gè)試驗(yàn)采用針灸+西藥，7個(gè)試驗(yàn)采用電針+西藥，2個(gè)試驗(yàn)采用艾灸+西藥，2個(gè)試驗(yàn)采用針刺放血+西藥，1個(gè)試驗(yàn)采用耳針+西藥，1個(gè)試驗(yàn)采用頭針+西藥。

2.2.4 測量指標(biāo) 29個(gè)試驗(yàn)采用HAMD減分率，23個(gè)試驗(yàn)采用HAMD-17；10個(gè)試驗(yàn)采用HAMD-24；6個(gè)試驗(yàn)采用SDS評分，3個(gè)試驗(yàn)采用CGI評分。17個(gè)試驗(yàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，其中13個(gè)采用TESS評分，4個(gè)采用SERS評分。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.3.1 隨機(jī) 15項(xiàng)試驗(yàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，4項(xiàng)試驗(yàn)采用就診順序隨機(jī)，1項(xiàng)試驗(yàn)采用抽簽隨機(jī)，1項(xiàng)試驗(yàn)采用隨機(jī)編碼，1項(xiàng)試驗(yàn)采用中央隨機(jī)號(hào)，22項(xiàng)試驗(yàn)僅提及隨機(jī)字樣。

2.3.2 分配隱藏 僅1項(xiàng)試驗(yàn)提及分配隱藏，16項(xiàng)試驗(yàn)僅提及采用隨機(jī)數(shù)字表法或隨機(jī)編碼，27項(xiàng)試驗(yàn)未提及是否分配隱藏。

2.3.3 盲法 僅1項(xiàng)試驗(yàn)實(shí)施了單盲，1項(xiàng)試驗(yàn)明確說明未采用盲法，其余試驗(yàn)未提及是否采用盲法。

2.3.4 選擇性報(bào)告 表2圖2、3示，所有研究均報(bào)告了預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)，僅8項(xiàng)試驗(yàn)詳細(xì)報(bào)道了退出脫落病例數(shù)及原因以及納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析。

圖2 納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

圖3 納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 圖4示，共納入29個(gè)試驗(yàn)。 (1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入17個(gè)試驗(yàn)，亞組分析顯示，第4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.16，95%CI(1.02，1.32)]，第6周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.1，95%CI(1.01，1.19)]，第8周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30，95%CI(1.14，1.19)]，第12、14周時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 針灸與西藥治療MDD總有效率的Meta分析

(2)針灸+SNRIs類藥VS SNRIs類藥：納入2個(gè)試驗(yàn)，第4、6周時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(3)針灸+其他類藥VS其他類藥：納入1個(gè)試驗(yàn)，第4周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.00，95%CI(0.94，1.07)]。

2.4.2 HAMD-17評分(圖5) (1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入18個(gè)試驗(yàn)，亞組分析顯示，第2周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.43，95%CI(-3.43，-1.43)]，第4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.84，95%CI(-3.68，-2.01)]，第6周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.22，95%CI(-4.94，-1.50)]，第8周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.33，95%CI(-3.59，-1.08)]，第10周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.42，95%CI(-6.29，-0.55)]，第12周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.60，95%CI(-0.89，-0.31)]，第14周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-5.50，95%CI(-7.71，-3.29)]。

圖5 針灸與西藥治療原發(fā)性抑郁癥HAMD-17評分的Meta分析

(2)針灸+SNRIs類藥VS SNRIs類藥：納入4個(gè)試驗(yàn)，亞組分析顯示，第2、4、6周時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第8周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.44，95%CI(-5.95，-0.93)]。

(3)針灸+其他類藥VS其他類藥：共納入1個(gè)試驗(yàn)，亞組分析顯示，第4周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.20，95%CI(-3.15，0.75)]。

2.4.3 HAMD-24評分 HAMD-24評分與HAMD-17評分比較，納入研究的試驗(yàn)主要是針灸+SSRIs類藥與針灸+三環(huán)類。HAMD-24評分的亞組分析顯示，不同類別、不同時(shí)點(diǎn)測量時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而HAMD-17評分的亞組分析顯示，納入研究只有針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而另兩類差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明HAMD-24項(xiàng)評分納入研究的可信度更高。

2.4.4 SDS評分(圖6) (1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入6個(gè)試驗(yàn)，亞組分析顯示，第2周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.75，95%CI(-6.51，-0.99)]，第4周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-4.67，95%CI(-7.63，-1.72)]，第6、10周時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第8周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.71，95%CI(-6.08，-1.34)]。

圖6 針灸與西藥治療原發(fā)性抑郁癥SDS評分的Meta分析

(2)針灸+三環(huán)類VS三環(huán)類：納入1個(gè)試驗(yàn)，亞組分析顯示，第2周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-5.80，95%CI(-8.90，-2.70)]，第4周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-12.10， 95%CI(-14.21，-9.99)]，第6周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-9.80，95%CI(-11.37，-8.23)]。

2.4.5 TESS評分 圖7示，共納入13個(gè)試驗(yàn)。(1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入4個(gè)試驗(yàn)，亞組分析示，第2周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.98，95%CI(-1.93，-0.04)]，第4、6周時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第8周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.00，95%CI(-1.71，-0.28)]。

圖7 針灸與西藥治療原發(fā)性抑郁癥TESS評分的Meta分析

(2)針灸+SNRIs類藥VS SNRIs類藥：納入1個(gè)試驗(yàn)，亞組分析顯示，第2周時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.56，95%CI(-1.61，0.49)]，第4周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.19，95%CI(-2.23，-0.15)]，第6周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.16，95%CI(-2.36，-0.04)]，第8周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.28，95%CI(-2.21，-0.35)]。

2.4.6 SERS評分(圖8) (1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入4個(gè)試驗(yàn)，亞組分析顯示，第2周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.31，95%CI(-2.31，-0.31)]，第4周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.67，95%CI(-4.70，-0.64)]，第6周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.56，95%CI(-4.35，-0.78)]。

圖8 針灸與西藥治療原發(fā)性抑郁癥SERS評分的Meta分析

2.4.7 CGI評分 針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入3個(gè)試驗(yàn)，采用固定效應(yīng)模型，亞組分析顯示，第2、4周時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第6周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.26，95%CI(-0.42，-0.11)]。

2.5 敏感性分析

采用逐項(xiàng)剔除的方法對納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，各項(xiàng)Meta分析無顯著改變，表明Meta分析結(jié)果較可靠。

2.6 發(fā)表偏倚

圖9示，基于總有效率運(yùn)用RevMan5.3.0軟件行倒漏斗圖定性分析發(fā)表偏倚，圖形提示分布大致對稱，表明發(fā)表偏倚不明顯。

圖9 基于總有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

2.7 不良反應(yīng)

納入研究中有19個(gè)試驗(yàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況,其中針灸+SSRIs類藥物有13篇，針灸+SNRIs類藥物有3篇，針灸+其他類藥物有1篇。另有2篇文獻(xiàn)西藥種類不明確，有4篇文獻(xiàn)僅提及不良反應(yīng)情況，未給出具體量化指標(biāo)，包括針灸+SSRIs類藥物有3篇，針灸+其他類藥物有1篇。主要不良反應(yīng)情況有惡心、嘔吐、口干、頭痛、腹瀉、便秘、嗜睡等?？偟膩碚f，試驗(yàn)組不良反應(yīng)例數(shù)遠(yuǎn)低于對照組。

3 討論

本次研究共納入44個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)3529例患者。部分納入文獻(xiàn)存在納入與診斷標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)局指標(biāo)不一致的情況，因此文獻(xiàn)的可信度有待檢驗(yàn)。大部分試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低，普遍存在樣本量較小的問題。①隨機(jī)：22項(xiàng)試驗(yàn)僅提及隨機(jī)字樣，4項(xiàng)試驗(yàn)采用就診順序隨機(jī)，因此隨機(jī)方法可能不充分；②分配隱藏：僅1項(xiàng)試驗(yàn)提及分配隱藏，16項(xiàng)試驗(yàn)僅提及采用隨機(jī)數(shù)字表法或隨機(jī)編碼，27項(xiàng)試驗(yàn)未提及是否采用分配隱藏，因此可能造成選擇性偏倚，所以須綜合看待評價(jià)結(jié)果；③盲法：僅1項(xiàng)試驗(yàn)實(shí)施了單盲，1項(xiàng)試驗(yàn)明確說明沒有實(shí)施盲法，其他試驗(yàn)均未提及是否實(shí)施盲法。因?yàn)獒樉呐R床操作的特殊性，在實(shí)際實(shí)施過程中很難做到對醫(yī)生和患者實(shí)施盲法，因此易受醫(yī)者主觀因素的影響。為探究針灸聯(lián)合西藥治療MDD的臨床療效，將納入研究按照西藥的不同種類和對結(jié)局指標(biāo)的不同測量時(shí)點(diǎn)分成多個(gè)亞組進(jìn)行分析。同時(shí)將結(jié)局指標(biāo)按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)分類分析。本系統(tǒng)評價(jià)把針灸+西藥作為一個(gè)整體進(jìn)行研究，涉及的干預(yù)方法有針刺、針灸、頭針、耳針、電針以及針刺放血，對照的西藥包括SSRIs、SNRIs、三環(huán)類、其他藥物。44項(xiàng)RCT的薈萃分析顯示，針灸聯(lián)合西藥治療MDD的總有效率、HAMD-17評分、HAMD-24評分、SDS評分、TESS評分、SERS評分、CGI評分都優(yōu)于對照組，且試驗(yàn)組的不良反應(yīng)少，表明臨床治療MDD可優(yōu)先使用針灸聯(lián)合西藥療法。

綜上所述，針灸聯(lián)合西藥治療原發(fā)性抑郁癥的臨床療效優(yōu)于單純西藥療法。由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，且部分文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚現(xiàn)象，所以仍需大量高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證針灸聯(lián)合西藥治療原發(fā)性抑郁癥的有效性及安全性。因此，建議在今后的臨床研究中應(yīng)嚴(yán)格按照隨機(jī)、對照、盲法、重復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)來設(shè)計(jì)大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以更好地評價(jià)針灸聯(lián)合西藥治療原發(fā)性抑郁癥的有效性和安全性，以期更好地指導(dǎo)針灸臨床實(shí)踐。