T波形成機制研究進展及爭議

陳程 夏云龍

自1887年Augustus記錄到人類首份心電圖以來,心電圖技術(shù)經(jīng)過百年的發(fā)展已成為臨床心內(nèi)科最重要的無創(chuàng)檢查方法之一。然而,雖然心電圖有了一個多世紀的臨床應(yīng)用,但其許多機制特別是T 波形成仍然存在爭議。筆者將對T 波相關(guān)研究作一綜述和總結(jié)。

1 T波的早期研究

1856年,兩個德國生理學(xué)家Kolliker and Muller首次嘗試探究心臟電活動并發(fā)現(xiàn)兩個收縮波形,而第二個“收縮”可能就是Einthoven在日后提及的T 波[1]。到1880 年,Burdon-Sanderson等[2]首次在青蛙心臟上發(fā)現(xiàn)心室激動順序是基底到心尖部,同時記錄到正向的R 波和負向的T 波雙向波形,并且認為T 波與心室復(fù)極相關(guān)。Cohen等[3]通過對羊心室基底部和心尖部的組織切片做電生理檢測,發(fā)現(xiàn)基底部的動作電位長于心尖部。并且通過升高基底部的溫度可以縮短動作電位時程,同時形成更深、更長并且倒置的T 波。自此心尖-基底部離散度被認為是T 波在哺乳動物形成的主要理論依據(jù),直到90年代初Antzelevitch等人發(fā)明離體楔形模型并提出中層(M)細胞的概念才將這一理論打破[4－5]。

2 對T波形成意義的探索

M 細胞的發(fā)現(xiàn)極大了推動了對T 波形成的理解。Antzelevitch等人發(fā)現(xiàn)心室肌并非均一性的結(jié)構(gòu),其可以分為心外膜細胞、M 細胞以及心內(nèi)膜細胞三種類型,并且每種細胞都有獨特的電生理學(xué)特性[4－6]。隨后,Yan 及Antzelevitch[7]對離體左室楔形模型同時記錄三類細胞的動作電位和該塊心肌的模擬心電圖。研究發(fā)現(xiàn)M 細胞與心外膜細胞和心內(nèi)膜細胞復(fù)極過程中產(chǎn)生的電位差形成了T 波的上升支和下降支,T 波頂峰對應(yīng)著心外膜細胞復(fù)極結(jié)束,而T 波終點對應(yīng)M 細胞復(fù)極結(jié)束。因此,M 細胞的動作電位時程基本等同于心電圖上的QT 間期,心外膜細胞動作電位時程基本等于QTpeak 間期,而從T 波頂點至T 波終點的距離(Tpeak-Tend)等同于心室跨壁離散度(圖1)。同時,該研究進一步應(yīng)用索他洛爾等藥物干預(yù)心臟組織塊動作電位時程和幅度,并得到一致的結(jié)論。隨后,一些研究也為復(fù)雜形態(tài)T 波比如負向T 波、雙峰T 波甚至三相T 波的形成提供了理論基礎(chǔ)[8]。至此,T 波形成依賴于心室跨壁離散度成為新的T 波形成機制理論基礎(chǔ)。

圖1 正常T 波形成的細胞基礎(chǔ)

3 心室整體復(fù)極離散度在體研究的進展

圖2 應(yīng)用CARTO 三維標測系統(tǒng)結(jié)合單向動作電位記錄技術(shù)進行心室的整體復(fù)極研究

Xia等[9－10]結(jié)合單向動作電位和三維電磁標測系統(tǒng),在120次/分的心房起搏頻率下對在體豬心進行高密度標測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然單向動作電位復(fù)極最晚多位于心外膜,但是心室整體復(fù)極離散度遠遠大于相同條件下的心室組織塊的跨壁復(fù)極離散度,而在心電圖上心室整體最早復(fù)極與Tpeak一致,心室整體復(fù)極最晚與Tend一致,提示Tp Te可能更多反映的是心室整體復(fù)極離散度。同時,Opthof等[11－12]也進行了狗的在體研究,該研究在同時記錄心室心內(nèi)膜和心外膜復(fù)極特點的同時,也標測了心室壁內(nèi)的電位記錄,并同時起搏心室刺激心室電重構(gòu)以觀察T 波的變化。結(jié)果類似于Xia等的發(fā)現(xiàn),并發(fā)現(xiàn)整體心室的復(fù)極離散度在T 波形成中起重要作用。另外,心室電重構(gòu)雖增加了心室跨壁復(fù)極離散度,但Tpeak-Tend并未出現(xiàn)明顯的變化。值得一提的是,在整個該研究過程中心肌間電極未發(fā)現(xiàn)復(fù)極時程最長的中間層M 細胞(圖2)。隨著研究的不斷深入,越來越多的實驗發(fā)現(xiàn)在T 波形成的過程中包括心尖-基底部,左室-右室在內(nèi)等不同方向的心肌整體復(fù)極離散度起主導(dǎo)作用,這一結(jié)論也在包括狗[11－15]、豬[9－10,16]以及人類[17－19]等不同物種的心臟上得到印證。也有研究發(fā)現(xiàn),雙峰T 波或切跡T 波是由于左室和右室的復(fù)極離散增加導(dǎo)致的[20]。2014 年Meijborg等[16]首次比較不同軸向的復(fù)極離散度和T 波形成的關(guān)系,并發(fā)現(xiàn)Tp Te_total(定義為ECG 上所有導(dǎo)聯(lián)中最早的Tpeak到最晚Tend的距離)和心室整體復(fù)極離散度最相關(guān),也就是說T 波形成是不同軸向的復(fù)極離散度綜合作用的結(jié)果(圖3)。最近,Opthof等[17]對3 個心臟捐獻患者的健康心臟進行體外灌注Langendorff液和血液,通過24根跨壁探針共92個單極電極標測心臟除極、復(fù)極以及激動恢復(fù)時間(activation repolarization interval,ARI),結(jié)果提示3個心臟復(fù)極模式不盡相同,復(fù)極從多個位點同時開始,復(fù)極向量包括心電各軸且仍未發(fā)現(xiàn)復(fù)極明顯延長的M 細胞(圖4)。因此,是否存在跨壁復(fù)極離散度,如果存在其對T 波形成究竟有無貢獻仍在爭論之中。另外,也有觀點認為T 波形成是心室跨壁離散度和心臟整體復(fù)極離散度共同作用的結(jié)果[21－22]。

但是為何在不同模型下會得出截然不同的結(jié)論? 首先,有研究認為離體楔形模型和完整心臟模型的不同導(dǎo)致了結(jié)論的差異[23]。通過標測豬的完整心臟的ARI后將該心臟制備成離體楔形模型,并用相同方法測量ARI,發(fā)現(xiàn)離體楔形模型的ARI明顯長于完整心臟模型的ARI。提示在離體楔形模型上得出的結(jié)論并不能推論到完整心臟模型;其次,并非所有制備的楔形模型都是相同的。不同的切割方式得到的離體楔形模型對結(jié)果可能產(chǎn)生巨大的影響。有研究報道[13],將心肌塊垂直切割制備離體楔形模型可以發(fā)現(xiàn)心肌中存在動作電位時程明顯延長的M 細胞,而沿心肌束解剖走形方向進行切割時,其心內(nèi)膜層、中層和心外膜層的動作電位時程均一致,并未發(fā)現(xiàn)動作電位時程延長明顯的M 細胞(圖5);第三,心臟本身為三維空腔器官,離體楔形模型無法體現(xiàn)心室前壁、后壁、心尖、心底及間隔部心肌細胞動作電位差異對T 波形成的影響[22];第四,心室傳導(dǎo)具有時間性,離體楔形心肌作為有限大小的心肌組織無法反映傳導(dǎo)時間對心室復(fù)極離散度的影響[24];第五,離體楔形模型建立在較慢的起搏頻率基礎(chǔ)上(40 次/分),而在較快的頻率起搏時(100次/分)跨壁復(fù)極離散度會明顯縮短[6];第六,離體楔形模型缺少記錄組織和細胞間的相互電張力以及電偶聯(lián)影響[25]。綜上,離體楔形模型的局部動作電位不能完全反映在體的復(fù)極離散變化,存在明顯的局限性。

4 心室心肌復(fù)極順序與T波極性關(guān)系的爭議及探索

圖3 典型的除極和復(fù)極在不同層面(基底區(qū)、中間區(qū)及心尖區(qū))的電生理標測結(jié)果

圖4 3個離體人類心臟的除極(第一行)和復(fù)極模式圖(第二行)

圖5 在犬心中分別按心肌束解剖結(jié)構(gòu)進行切割(A)和直接垂直切割(B)的方式支配離體模型,分別記錄心內(nèi)膜、中間層和心外膜細胞的單向跨膜動作電位

早在1913年,Mines[26]就發(fā)現(xiàn)T 波不僅是心肌復(fù)極的電表達形式,而且T 波極性與動作電位時程的變化相關(guān)。隨后Wilson[27]于1931年將這一結(jié)論進一步完善,認為T 波和R 波極性一致原因是在部分心肌除極和復(fù)極必須是方向相反,也就是說在細胞層面上,先除極的心肌細胞必須最后復(fù)極才能使T 波和R 波的極性一致,換言之,先激動的心肌細胞其動作電位時程必須長于最后激動的心肌細胞。Cohen等[3]發(fā)現(xiàn)羊心室基底部和心尖部心肌切片動作電位時程有明顯的差別,認為這就是造成T 波直立的主要原因。而Higuchi和Nakaya等[28]認為,T 波與QRS波極性一致是由于跨壁離散度導(dǎo)致的。他們記錄了7只狗的心內(nèi)膜和心外膜單向動作電位,發(fā)現(xiàn)在室溫下心外膜的T 波倒置(與正常狗心電圖一致),當逐漸加熱升高心外膜溫度時,T 波負極性逐漸消失。當心內(nèi)膜動作電位時程比心外膜動作電位時程長20～40 ms時出現(xiàn)等電位線T 波,并且當動作電位時程差增加到40～60 ms時正向T 波出現(xiàn)。但是,Janse等[13]認為并非跨壁離散度影響了T 波極性,QRS波和T 波極性是否一致取決于心外膜(或心內(nèi)膜)的除極和復(fù)極時間。對正常人類來說,除極晚的區(qū)域復(fù)極時間短,除極早的區(qū)域復(fù)極時間長。而在犬心中則相反,其復(fù)極和除極順序大致相同,也就是說除極晚的區(qū)域復(fù)極時間反而長。這也就是為什么在人類心電圖中QRS波和T 波極性一致,而在狗心電圖中二者極性相反的原因。同時,Janse等人也對比了跨壁方向和心尖-基底方向的復(fù)極時間和激動時間的線性關(guān)系,發(fā)現(xiàn)T 波極性和跨壁離散無關(guān)(圖6)。類似的還有Cowan等人的研究,結(jié)果提示QRS波與T 波極性一致的心臟復(fù)極時間與激動時間成反比,而極性相反的心臟激動時間與復(fù)極時間成正比[29－30](圖7)。然而,隨著高密度電生理技術(shù)發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn)在完整心臟中并非所有心肌除極復(fù)極都遵循上述線性關(guān)系。Maffessanti等[31]對30 名伴或左束支傳導(dǎo)阻滯的心力衰竭患者分別在左右室和冠狀竇進行電生理標測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)心力衰竭伴左束支傳導(dǎo)阻滯的患者T 波倒置是因為左右室間復(fù)極離散造成的,而T 波的極性不單單與復(fù)極時間和激動時間的線性關(guān)系有關(guān),可能是多因素作用下的結(jié)果。因此,在真實心臟中心肌除極和復(fù)極順序和T 波極性的關(guān)系可能更加復(fù)雜和多樣(圖8)。

圖6 圖中分別表示在狗和人心臟中復(fù)極時間和激動時間分別在心尖－基底部方向和心室跨壁方向的關(guān)系

圖7 在T 波與QRS波極性一致和不一致的病人中,AT、RT 和APD 的關(guān)系

圖8 在正常人類完整心臟中,不同部位除極和復(fù)極先后關(guān)系

總之,經(jīng)過數(shù)十年的研究發(fā)展,心電生理學(xué)家對T 波形成的機制以及心臟復(fù)極離散的機制有了更深的理解?？绫趶?fù)極離散和心臟整體復(fù)極離散的爭論隨著研究的不斷進展,越來越多的證據(jù)支持心臟整體復(fù)極離散對T 波形成的貢獻,但這并不意味否定離體楔形模型和心室跨壁復(fù)極的價值。對于心電生理學(xué)家們來說,T 波形成機制及心臟的復(fù)極仍有許多未知和爭議,比如究竟M 細胞是否存在,以及究竟哪個導(dǎo)聯(lián)可以更好的反映復(fù)極離散等一系列問題仍需進一步研究及探討。