全球現(xiàn)有新型冠狀病毒疫苗研發(fā)淺析

陳則

摘 要 2020年伊始，一場突如其來的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫情引起重大公共衛(wèi)生事件。截至2020年7月1日，全球有1 000萬余人感染，50多萬人死亡。疫苗一直是控制傳染病流行的最經(jīng)濟(jì)有效的手段，引起大眾的廣泛關(guān)注。目前，全球共有140余項(xiàng)新型冠狀病毒疫苗處于臨床前或臨床研究階段，包括全病毒滅活苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、核酸疫苗（DNA疫苗和RNA疫苗）和病毒載體疫苗等不同的疫苗類型。全文就相關(guān)疫苗研究進(jìn)行評(píng)述，供大家參考。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒；疫苗

中圖分類號(hào)：R373.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）20-0006-03

Analysis of the research and development of COVID-19 vaccines in the world

CHEN Ze1，2*

（1.Sailun Biotechnology Co.， Ltd， Shanghai 200030， China； 2.School of Life Sciences of Hunan Normal University， Hunan 410081， China）

ABSTRACT A novel corona virus（SARS-COV-2） outbreak has caused a major public health concern since the beginning of this year. By July 1， 2020， the infection number has exceeded 10 million globally， with over 500 000 deaths. Vaccine is always the most effective and economical means to control the spread of infectious diseases， which has aroused wide public concern. At present， there are more than 140 COVID-19 related vaccines being studied in preclinical or clinical stage worldwide， including inactivated whole virus vaccine， live attenuated vaccine， subunit vaccine， nucleic acid vaccine（DNA or RNA vaccine） and viral vector-based vaccine. This article briefly comments on research of these vaccines for reference.

KEY WORDS COVID-19； vaccine

突如其來的新型冠狀病毒（新冠病毒，SARSCoV-2）疫情引起一起重大公共衛(wèi)生事件。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年7月，全球共有1 000萬人感染，死亡約50萬人。造成重大經(jīng)濟(jì)損失。由于英美等國疫情一直沒有得到有效控制，同時(shí)疫情在印度、巴西等發(fā)展中國家有進(jìn)一步擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)，目前疫情走勢仍然不明。疫苗一直是控制傳染病流行的最經(jīng)濟(jì)、最有效的手段，引起大眾的廣泛關(guān)注。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年6月24日，全球共有140余家單位研制新型冠狀病毒疫苗，目前處于臨床前或臨床研究階段[1]。目前在研究的新冠病毒疫苗可以分為全病毒滅活苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗（含病毒樣顆粒疫苗）、核酸疫苗（DNA疫苗和RNA疫苗）和病毒載體疫苗（非復(fù)制型病毒載體疫苗和復(fù)制型病毒載體疫苗）等幾類[2]。

目前，有9家單位研究全病毒滅活苗，2家研究減毒活疫苗，50家研究亞單位疫苗，11家研究病毒樣顆粒疫苗，31家研究核酸疫苗（DNA疫苗12和RNA疫苗19），36家研究病毒載體疫苗（非復(fù)制型19和復(fù)制型病毒載體疫苗17）（表1）。其中16家疫苗公司項(xiàng)目進(jìn)展較快，已經(jīng)開展臨床研究，分別為全病毒滅活疫苗4家（武漢所、北京所、科興、醫(yī)學(xué)科學(xué)院），RNA疫苗4家（Moderna、BioNTec、Imperial College London、Curevac），非復(fù)制型病毒載體疫苗3家（牛津大學(xué)、康希諾、Gamaleya Research），亞單位疫苗3家（Novavax、智飛生物和Clover Biopharmaceuticals Inc），DNA疫苗2家（Inovio Pharmaceuticals、Genexine Consortium）（表2）[1]。

上述疫苗涵蓋所有現(xiàn)有疫苗技術(shù)，包括第一代的滅活疫苗、減毒活疫苗，第二代的基因表達(dá)和重組疫苗，第三代核酸疫苗包括DNA和RNA疫苗。目前研究顯示，第一代滅活疫苗能夠誘導(dǎo)較高的中和抗體。筆者在2003年SARS流行期間，曾經(jīng)制備了SARS滅活疫苗，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明能夠誘導(dǎo)較高抗體，且能夠有效中和SARS病毒[3]。滅活疫苗一般能夠誘導(dǎo)較高的抗體，可以快速研發(fā)成功，有效應(yīng)對(duì)疫情。但是目前對(duì)抗體持續(xù)時(shí)間、免疫次數(shù)、是否需要使用佐劑、使用哪一類佐劑還有待持續(xù)探索。滅活疫苗還有一個(gè)令人最大的關(guān)切就是生產(chǎn)安全管理問題。大規(guī)模培養(yǎng)SARS-CoV-2病毒給企業(yè)管理帶來重大挑戰(zhàn)，甚至?xí)o一些國際不友好勢力留下口實(shí)。筆者期待將來對(duì)SARS-CoV-2病毒進(jìn)行一定的減毒再進(jìn)行滅活疫苗制備。

印度企業(yè)進(jìn)行了SARS-CoV-2減毒活疫苗研究，利用密碼子改造，進(jìn)行病毒減毒[4]。這種方法盡管大膽，但是符合印度國情。減毒活疫苗能夠快速制備且理論上使用量遠(yuǎn)比滅活疫苗少，可以接種更多人群。但是減毒活疫苗的安全性問題仍然值得關(guān)注。

亞單位疫苗（含病毒顆粒疫苗）是一種比較明智的選擇。盡管亞單位疫苗免疫原性要較滅活疫苗弱，但附以佐劑，仍然可以誘導(dǎo)較高水平的抗體。亞單位疫苗可能存在生產(chǎn)成本較高，產(chǎn)能不足的難題。

病毒載體疫苗能夠誘導(dǎo)抗體，但是抗體的滴度取決于病毒載體疫苗的用量，特別非復(fù)制型病毒載體疫苗[5-6]。病毒載體疫苗沒有大規(guī)模在人類使用的先例，其大規(guī)模后科學(xué)工作者可以進(jìn)一步評(píng)估其安全性和有效性。

核酸疫苗包括DNA和RNA疫苗是第三代疫苗。1993年，研究證明用表達(dá)流感NP基因的質(zhì)粒免疫小鼠，能夠提供抗流感的保護(hù)作用。此項(xiàng)工作開創(chuàng)了核酸疫苗研發(fā)新時(shí)代[7]。27年過去了，盡管幾度興起第三代疫苗研究高潮，但是至今核酸疫苗仍然沒有廣泛應(yīng)用于人類疾病的預(yù)防?？剐鹿诓《镜暮怂嵋呙邕M(jìn)入臨床研究，將再度興起科學(xué)工作者對(duì)核酸疫苗研究的熱情。

新冠病毒疫苗研發(fā)的主要顧慮是疫苗可能引起ADE（antibody dependent enhancement）以及疫苗可能引起的免疫性肺損傷[8]。另外，有研究表明部分感染SARSCoV-2病毒患者體內(nèi)難以產(chǎn)生抗體或衰減較快[9-10]。疫苗注射誘導(dǎo)的中和抗體持續(xù)時(shí)間值得關(guān)注，筆者曾經(jīng)進(jìn)行了一項(xiàng)流感疫苗提供保護(hù)時(shí)間的臨床探索性研究。給志愿者注射15 μg、30 μg、45 μg流感滅活疫苗，45 μg（平時(shí)注射量的3倍）流感疫苗只能夠提供6個(gè)月的有效保護(hù)[11]。所以流感疫苗需要每年注射。新冠病毒疫苗是否需要每年注射以及是否需要多次免疫值得探索。

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