(圍)妊娠期HPV疫苗接種對后代出生缺陷發(fā)生風險的影響

汪安石 黃演林 劉暢 王逾男 杜麗 熊盈 趙馨 吳菁 駱明勇 張暢斌

(廣東省婦幼保健院 醫(yī)學遺傳中心，廣東 廣州 511400)

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)是最常見的性傳播病原體之一，其持續(xù)感染可導致子宮、陰道、肛門、陰莖、咽喉部的癌前病變和惡性病變[1,2]。許多國家已將預防性HPV疫苗接種納入國家免疫計劃。國家食品藥品監(jiān)督管理局(The China Food and Drug Administration，CFDA)批準二價HPV疫苗的接種人群為9～25歲的女性、四價疫苗為20～45歲女性、九價疫苗為16～26歲女性。而中國第六次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國育齡女性的生育高峰期位于20～34歲[3]。可見，我國女性的生育年齡與CFDA建議的HPV疫苗接種年齡有很大程度重疊，這意味著孕齡女性在接種HPV疫苗期間或臨近接種期可能發(fā)生計劃外懷孕[4]。

由于孕婦及胎兒特殊的生理特點，其免疫狀態(tài)、藥物代謝過程、不良反應等情況均可能與一般人不同，因而孕婦用藥及預防性免疫具有一定的特殊性[5]。目前，依據(jù)臨床試驗中意外懷孕數(shù)據(jù)和上市后監(jiān)測結果，就HPV疫苗接種期意外懷孕所做出的安全性評估能力十分有限，世界衛(wèi)生組織及疫苗生產(chǎn)廠商均建議在妊娠期避免HPV疫苗接種，但對妊娠期意外接種者也不建議進行干預[6]。(圍)妊娠期接種HPV疫苗的安全性是受到監(jiān)管單位及廣大受種者關注的重要問題，本研究匯總整理了關于(圍)妊娠期HPV疫苗接種對后代出生缺陷發(fā)生風險影響的數(shù)據(jù)資料，進行系統(tǒng)評價與薈萃分析，旨在為(圍)妊娠期HPV疫苗接種人群的產(chǎn)前咨詢提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)納入 根據(jù)系統(tǒng)評價與薈萃分析指南的首選報告項目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA)[7]進行文獻綜述。采用關鍵詞或《醫(yī)學主題詞表》主題詞：“human papillomavirus vaccine”, “HPV vaccine”, “pregnancy”, “pregnancy outcome”,“birth defect”或“人類乳頭狀瘤病毒疫苗”、“HPV疫苗”、“ 妊娠”、“妊娠結局”、“出生缺陷”進行文獻檢索，檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed文獻數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限截至2019年10月31日。納入標準：包含接種HPV疫苗孕婦的原始數(shù)據(jù)；描述在末次月經(jīng)前90天至妊娠期間發(fā)生的疫苗暴露；包含妊娠結局結局的報告。排除標準：非英語或漢語研究；非對照研究；交叉重復研究。

1.2 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)由2名審查員使用標準化數(shù)據(jù)提取表獨立提取，任何不一致處經(jīng)協(xié)商一致或經(jīng)第三名審查員協(xié)商解決。數(shù)據(jù)收集包括以下信息[8]：研究特征(研究設計、數(shù)據(jù)源、國家、年份)；受檢者情況(研究人群、樣本量)；疫苗使用情況(HPV疫苗類型和暴露時段)；對照組情況(包括混雜因素)；研究結果(包括研究結果確定及隨訪時間)。

1.3 偏倚風險評估 使用紐卡斯爾-渥太華質量評估量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評估觀察性研究的文獻質量[8]。通過三大維度(研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價)共8個條目對文獻質量進行星級系統(tǒng)的半量化評估。并使用Jadad量表[9]評估隨機對照試驗的文獻質量，通過隨機、雙盲、失訪等3個條目進行打分評價。本研究采用漏斗圖評估文獻的發(fā)表偏倚。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用Review Manager 5.3(Cochrane Collaboration，Oxford，UK)統(tǒng)計軟件對文獻進行薈萃分析，采用Cochrane Q檢驗和I2統(tǒng)計量對研究資料進行異質性檢驗，若Q檢驗的P>0.10，或I2≤50%，則認為研究間不存在異質性，選擇固定效應模型計算合并效應值；反之，則采用隨機效應模型計算合并效應值。二分類變量采用相對危險度(risk ration，RR)作為效應量指標，計量資料采用標準化均數(shù)差(mean difference，MD)，對其結局指標進行薈萃分析。各效應量均以95%置信區(qū)間(confidence interal,CI)表達，檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 如圖1所示，系統(tǒng)搜索總共提供491篇文獻，閱讀題目和摘要后初篩文獻57篇，排除8篇綜述和13篇評論，閱讀全文復篩后獲得文獻36篇，最終納入文獻6篇。表1總結了該系統(tǒng)評價中納入研究的基本特征。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻質量評價 采用NOS對納入研究的偏倚風險進行評估。質量評估涉及8個方面：暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、研究開始時沒有出現(xiàn)感興趣的結果、基于設計或分析的隊列可比性、結果評估、隨訪持續(xù)時間、隊列隨訪充分性。系統(tǒng)評價中納入的隨機對照試驗的方法學質量使用Jadad量表進行評估，以確定每項研究中的偏倚風險。該量表包含描述隨機性、盲法設置性和退出與失訪等3個項目。

2.3 (圍)妊娠期HPV疫苗接種與后代出生缺陷發(fā)生風險

2.3.1 (圍)妊娠期四價HPV疫苗接種與后代出生缺陷發(fā)生風險 6項研究[10-14]報告了(圍)妊娠期四價HPV疫苗接種與后代出生缺陷發(fā)生風險間的關聯(lián)。根據(jù)(圍)妊娠期內HPV疫苗暴露的不同時間窗進行薈萃分析。①妊娠前45天至妊娠結束期間暴露組各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.63)，薈萃分析結果顯示試驗組妊娠前45天至妊娠結束期間接種四價HPV疫苗并未增加出生缺陷發(fā)生風險(RR=0.94，95% CI: 0.60-1.48)；②妊娠前45天至LMP期間暴露組各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.74)，薈萃分析結果顯示試驗組妊娠前45天至LMP期間接種四價HPV疫苗增加出生缺陷發(fā)生風險(RR=1.34，95% CI: 1.01-1.78)；③妊娠期間暴露組各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.95)，薈萃分析結果顯示試驗組妊娠期間接種四價HPV疫苗并未增加出生缺陷發(fā)生風險(RR=1.18，95% CI: 0.92-1.51)(表2、圖2)。

圖2 (圍)妊娠期HPV疫苗接種對后代出生缺陷發(fā)生風險的評估

2.3.2 (圍)妊娠期二價HPV疫苗暴露與后代出生缺陷發(fā)生風險 僅1項研究[15]報告了(圍)妊娠期二價HPV疫苗接種與后代出生缺陷發(fā)生風險間的關聯(lián)[13]。該研究中，妊娠前45天至妊娠結束期間接種二價HPV疫苗并未增加出生缺陷發(fā)生風險(RR=0.93，95% CI: 0.49-1.75)(表2)。

表2 (圍)妊娠期HPV疫苗暴露與出生缺陷發(fā)生風險的相關性研究

3 討論

圖3 通過漏斗圖評估納入文獻的發(fā)表偏倚

本研究通過系統(tǒng)評價與薈萃分析對(圍)妊娠期接種HPV疫苗的安全性進行了初步評價。但目前研究仍存在一定的局限性。首先，一些基于疫苗安全數(shù)據(jù)庫展開的非對照研究因為無法計算效應值，未被納入評價；其次，既往研究中大量數(shù)據(jù)基于HPV疫苗制造商出于監(jiān)管目的展開的研究，旨在監(jiān)測HPV疫苗接種后的一般不良反應，而非圍繞疫苗接種對妊娠結局的影響展開，因而其中包含一些未對影響妊娠結局的混雜因素做有效控制與調整的小樣本量研究[5]。事實上，對母親吸煙史、飲酒史、藥物使用、家族疾病史及既往疾病史等重要因素進行控制和調整，才能有效評估孕期HPV疫苗暴露的安全性[16]。此外，部分研究對(圍)妊娠期HPV疫苗接種時間劃分模糊，影響評估的客觀性和準確性[17]。藥物作用時胎兒組織分化程度與發(fā)育成熟程度是分析藥物毒性效應的重要因素, 暴露窗口的準確劃分才能有效評估孕期HPV疫苗暴露的安全性。另外，既往關于(圍)妊娠期HPV疫苗接種對后代出生缺陷發(fā)生風險影響的研究主要集中于二價疫苗及四價疫苗，而對于九價HPV疫苗接種對妊娠結局影響的研究很少。九價HPV疫苗相較二價、四價疫苗上市較晚，就九價HPV疫苗接種對妊娠結局的影響未得到充分評估。可見，基于既往研究對孕前或孕期意外接種HPV疫苗與后代出生缺陷發(fā)生風險的相關性研究尚不充分，仍需進一步全面收集數(shù)據(jù)、展開研究，對(圍)妊娠期接種HPV疫苗的安全性進行更充分地評價。美國免疫接種咨詢委員會和世界衛(wèi)生組織建議使用最新證據(jù)審查、推斷HPV疫苗接種的公共衛(wèi)生相關益處，認為其大于潛在危害。