早期及延期腹腔鏡膽囊切除術(shù)治療輕型膽源性胰腺炎的meta分析

于志遠(yuǎn)，孫 巖，張 旭，陳曉寧，孫世波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外七科，黑龍江 哈爾濱，150086)

急性胰腺炎是普通外科常見病，而由膽石癥引起的急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)是最常見的類型之一[1]，尤其在中國。ABP的病因多為膽道結(jié)石引起的膽總管下端梗阻[2]，為提高治療效果，盡可能減少膽道結(jié)石及膽源性胰腺炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險，改善愈后，膽囊切除術(shù)已成為ABP的常規(guī)治療手段之一。早期的治療觀點認(rèn)為ABP患者應(yīng)先行對癥支持治療，待胰腺炎癥狀完全控制后再行膽囊切除[3]，以預(yù)防復(fù)發(fā)。但也有研究表明，對于輕度急性膽源性胰腺炎(mild acute biliary pancreatitis，MABP)，如果患者身體狀況允許，行早期腹腔鏡膽囊切除術(shù)(early laparoscopic cholecystectomy，E-LC)并不增加手術(shù)難度及并發(fā)癥[4]。近年，國際上不斷有臨床研究對E-LC與延期腹腔鏡膽囊切除術(shù)(delayed laparoscopic cholecystectomy，D-LC)進(jìn)行對比，但多為回顧性研究[5-6]，且參與臨床試驗的患者數(shù)量少，觀察的結(jié)局指標(biāo)不全，統(tǒng)計結(jié)果說服力有限。缺乏關(guān)于以上兩種治療方案高質(zhì)量、大規(guī)模、長期隨訪的研究調(diào)查及關(guān)于兩者的系統(tǒng)評價[7-8]。目前臨床上對E-LC與D-LC的選擇依然存在爭議[9]，為進(jìn)一步探索以上兩種手術(shù)方案治療MABP的效果，本文對兩者進(jìn)行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 將pancreatitis、cholecystectomy、膽源性胰腺炎、膽囊切除術(shù)等設(shè)定為文獻(xiàn)檢索詞，通過計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索自建庫至2020年5月發(fā)表的文獻(xiàn)，語種不限。同時結(jié)合所閱讀文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)，盡可能獲取更多相關(guān)文獻(xiàn)資料。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下要求):(1)前瞻性隨機(jī)對照研究；(2)可獲取全文的已發(fā)表文獻(xiàn)；(3)試驗組與對照組患者基本資料數(shù)據(jù)具有可比性；(4)兩組MABP患者分別采用E-LC與D-LC。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)隊列研究、回顧性病例對照研究、綜述或病案報道等非臨床對照研究；(2)重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)、質(zhì)量評分低的文獻(xiàn)；(3)研究的總樣本量＜50；(4)文獻(xiàn)未對MABP及早期、延期手術(shù)的定義進(jìn)行說明。

1.3 文獻(xiàn)篩選與偏倚風(fēng)險評價 兩名經(jīng)過系統(tǒng)訓(xùn)練的研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)單獨進(jìn)行文獻(xiàn)閱讀與數(shù)據(jù)提取，當(dāng)雙方意見不一致時，通過進(jìn)一步討論或征求第三位研究者意見解決。采用Cochrane評分法[10]所提供的評價項目對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，低度偏倚計“1”分，高度偏倚或無法確定時計“0”分，總分越高則文獻(xiàn)質(zhì)量越高。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖1。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，當(dāng)測量方式不同時采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)作為效應(yīng)指標(biāo)，若文獻(xiàn)只提供中位數(shù)與數(shù)值范圍上下限，則采用Hozo等[11]報道的方法轉(zhuǎn)換為均值與標(biāo)準(zhǔn)差。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均提供其95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(檢驗水準(zhǔn)為α＝0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；異質(zhì)性存在時分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析其來源后采用亞組分析或敏感性分析[12]等方法進(jìn)一步處理。排除明顯臨床異質(zhì)性影響后再次進(jìn)行Meta分析，或只行描述性分析。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α＝0.05。因本研究中采用的數(shù)據(jù)均來自于先前已發(fā)表的文獻(xiàn)，因此無需患者知情同意或倫理批準(zhǔn)。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險評估總結(jié)

2 結(jié) 果

經(jīng)初步檢索共獲得5 967篇文獻(xiàn)，排除432篇重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要篩選出935篇納入文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，排除回顧性研究、非隨機(jī)對照研究、干預(yù)措施或結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究及基線數(shù)據(jù)差異大的研究共927篇，最終8篇文獻(xiàn)納入評價，均為已發(fā)表的英文RCT文章，總病例數(shù)為785例[13-20]，其中 E-LC組398例，D-LC組387例。具體文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。將納入文獻(xiàn)的ELC組與D-LC組基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，兩者大致相等，各納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.1 圍手術(shù)期ERCP干預(yù) 8篇文獻(xiàn)中5篇[13-14，16-17，20]對兩組患者圍手術(shù)期 ERCP 干預(yù)情況進(jìn)行了對比，使用隨機(jī)效應(yīng)模型(P＝0.008，I2＝71%)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果得出兩組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.84，95%CI(0.28，2.48)，P＝0.75]，見表2。經(jīng)敏感性分析找到異質(zhì)性來源，排除異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)[14]后采用固定效應(yīng)模型(P＝0.65，I2＝0)再次進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組圍手術(shù)期ERCP干預(yù)情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.21，95%CI(0.83，1.78)，P＝0.32]，見圖 3，提示結(jié)果較為穩(wěn)定。 此外，3篇文獻(xiàn)[13，16，19]比較了兩組患者術(shù)前行ERCP 的病例數(shù)[RR＝1.04，95%CI(0.78，1.40)，P＝0.79]，2篇文獻(xiàn)[16，19]比較了術(shù)后行ERCP的病例數(shù)[RR＝0.49，95%CI(0.11，2.26)，P＝0.36]，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料

2.2 手術(shù)時間 6篇文獻(xiàn)[15-20]對兩組手術(shù)時間進(jìn)行了對比，隨機(jī)效應(yīng)模型(P＜0.0001，I2＝83%)Meta分析結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝-1.64，95%CI(-7.62，4.34)，P＝ 0.59]，見表2。分別以 MABP評分標(biāo)準(zhǔn)(Ranson、Atlanta、未說明)、樣本量大小(≤100、＞100)為分組依據(jù)進(jìn)行亞組分析，未找到異質(zhì)性來源，結(jié)果顯示在各個亞組中，兩組手術(shù)時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 手術(shù)難度及中轉(zhuǎn)開腹率 僅兩篇納入文獻(xiàn)[15，19]對兩組膽囊切除難度評分進(jìn)行比較，我們使用隨機(jī)效應(yīng)模型(P＝0.15，I2＝53%)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示兩組手術(shù)難度差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝0.13，95%CI(-0.17，0.43)，P＝ 0.40]，見表 2。 此外，納入文獻(xiàn)[13-20]均比較了兩組中轉(zhuǎn)開腹情況，固定效應(yīng)模型(P＝0.59，I2＝0)分析結(jié)果顯示，兩組中轉(zhuǎn)開腹例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.33，95%CI(0.66，2.67)，P＝0.42]。 見圖 4。

2.4 住院時間 8篇文獻(xiàn)[13-20]對兩組總住院時間進(jìn)行了對比，數(shù)據(jù)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P＜0.00001，I2＝98%)，結(jié)果顯示，E-LC 組總住院時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝-2.07，95%CI(-3.22，-0.93)，P＝0.0004]，見圖 5。 以樣本量大小(≤100、＞100)為分組依據(jù)進(jìn)行亞組分析，未找到異質(zhì)性來源。結(jié)果顯示，在樣本量≤100組中E-LC患者的總住院時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝-2.60，95%CI(-4.33，-0.86)，P＝0.003]，而在樣本量＞100組中E-LC與D-LC差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝-0.64，95%CI(-1.91，0.63)，P＝0.32]。 以 MABP評分標(biāo)準(zhǔn)(Ranson、Atlanta、未說明)為依據(jù)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn) Ranson亞組異質(zhì)性減小(P＝0.25，I2＝28%)，提示MABP診斷評分標(biāo)準(zhǔn)的不同可能是異質(zhì)性的來源之一。僅一項研究未說明MABP的評分標(biāo)準(zhǔn)[19]，因此此亞組無法行異質(zhì)性檢驗。Ranson亞組 [SMD＝-4.19，95%CI(-4.79，-3.58)，P＜0.00001]與未說明組[SMD＝-1.30，95%CI(-1.67，-0.92)，P＜0.00001]的分析結(jié)果均表明，E-LC組總住院時間更短。而在Atlanta亞組中，E-LC與D-LC總住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝-0.68，95%CI(-1.76，0.40)，P＝0.22]。 亞組分析結(jié)果提示，總住院時間的分析結(jié)果穩(wěn)定性較差，仍需更多大樣本且診斷標(biāo)準(zhǔn)一致的臨床研究證據(jù)。其中3篇文獻(xiàn)[14，17-18]進(jìn)一步比較了術(shù)后住院時間，經(jīng)固定模型分析(P＝0.67，I2＝0)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝-0.01，95%CI(-0.19，0.17)，P＝0.93]，見表 2。

2.5 并發(fā)癥 納入文獻(xiàn)[13-20]均對兩組患者在圍手術(shù)期及等待手術(shù)期間的并發(fā)癥及癥狀發(fā)病率進(jìn)行了對比。經(jīng)固定效應(yīng)模型(P＝0.80，I2＝0)Meta分析得出，與D-LC組相比，E-LC組具有更少的并發(fā)癥、更低的癥狀發(fā)病率[RR＝0.18，95%CI(0.13，0.24)，P＜0.00001]，見圖6。尤其在等待手術(shù)期間[15-20]，DLC組并發(fā)癥及癥狀遠(yuǎn)多于E-LC組[RR＝0.04，95%CI(0.02，0.10)，P＜0.00001]，見表 2，其中以膽道相關(guān)并發(fā)癥為主。此外，我們對術(shù)后并發(fā)癥[13-20]進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)E-LC組術(shù)后并發(fā)癥更少[RR＝0.40，95%CI(0.25，0.63)，P＜0.0001]，見表 2。 但 Omar等[19]的研究將術(shù)后輕度膽絞痛列入術(shù)后并發(fā)癥，對分析結(jié)果影響較大，不考慮這部分?jǐn)?shù)據(jù)[13-18，20]，再次使用固定效應(yīng)模型(P＝0.61，I2＝0)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.82，95%CI(0.46，1.44)，P＝0.49]。 見圖 7。

2.6 再入院 納入文獻(xiàn)[13-20]均對E-LC組與D-LC組再入院例數(shù)進(jìn)行了對比，隨機(jī)效應(yīng)模型(P＝0.25，I2＝23%)Meta分析結(jié)果顯示，E-LC組再入院例數(shù)少于D-LC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.25，95%CI(0.12，0.53)，P＝0.0003]，見圖 8。 敏感性分析找到異質(zhì)性來源并排除[14]，采用固定效應(yīng)模型(P＝0.47，I2＝0)對剩余 7 項研究[13，15-20]進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.19，95%CI(0.10，0.34)，P＜0.00001]，提示此項結(jié)局指標(biāo)的分析結(jié)果較穩(wěn)定。

2.7 發(fā)表偏倚分析 對此次分析的患者再入院情況進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，將文獻(xiàn)所報道的再入院數(shù)據(jù)繪制成漏斗圖，結(jié)果顯示各研究點分布無明顯對稱性，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。見圖9。

圖3 E-LC組與D-LC組行ERCP例數(shù)比較的森林圖

圖4 E-LC組與D-LC組中轉(zhuǎn)開腹比較的森林圖

圖5 E-LC組與D-LC組總住院時間比較的森林圖

圖6 E-LC組與D-LC組總并發(fā)癥比較的森林圖

圖7 E-LC組與D-LC組術(shù)后并發(fā)癥比較的森林圖

圖8 E-LC組與D-LC組再入院率比較的森林圖

表2 其他結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

圖9 再入院率漏斗圖

3 討 論

繼發(fā)于膽道結(jié)石的ABP是臨床最常見的普通外科疾病之一，其發(fā)病機(jī)制多為膽囊小結(jié)石經(jīng)膽囊管掉入膽總管引起膽總管下段堵塞；或結(jié)石經(jīng)Oddi括約肌進(jìn)入十二指腸的過程中損傷括約肌黏膜[21]，引起十二指腸乳頭水腫、狹窄，膽汁、胰液因排出受阻反流回胰腺組織，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺炎癥。隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，ERCP被廣泛應(yīng)用于膽道梗阻引起的ABP的治療[22]。但以往研究發(fā)現(xiàn)，僅行內(nèi)鏡或?qū)ΠY治療的患者容易復(fù)發(fā)膽囊炎、膽絞痛及胰腺炎等[23]，應(yīng)進(jìn)一步行膽囊切除。即使已行內(nèi)鏡括約肌切開的患者，依然能從手術(shù)中獲益[24]。對于臨床癥狀較重的重癥ABP患者，膽囊切除應(yīng)在胰腺炎癥狀消失且患者身體耐受的條件下進(jìn)行[25]。但ABP多以輕中度為主，臨床癥狀較輕，大多數(shù)患者在病情早期可耐受膽囊切除術(shù)，術(shù)前較長時間的等待可能增加胰膽并發(fā)癥的發(fā)生[26]。近年，不斷有醫(yī)師嘗試在輕度ABP患者病情早期施行LC[27]，并取得較好的治療效果及預(yù)后，因此建議輕度ABP患者在同次住院期間盡早切除膽囊[28]，必要時結(jié)合ERCP操作[29-30]。

本meta分析結(jié)果顯示，E-LC在縮短總住院時間，減少再入院例數(shù)、并發(fā)癥及膽道癥狀方面優(yōu)于延期膽囊切除術(shù)，同時又不增加手術(shù)難度與手術(shù)時間。此外，兩種手術(shù)在術(shù)后住院時間、需行ERCP干預(yù)及中轉(zhuǎn)開腹方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此次納入的研究來看，早期膽囊切除術(shù)的手術(shù)時間多在入院48～72 h內(nèi)。而延期膽囊切除常在6～8周患者再次入院時實施，即使在同次住院期間內(nèi)，也是在淀粉酶降至正常、腹部癥狀體征基本消失時再手術(shù)。與早期行膽囊切除術(shù)相比，顯著延長了患者的總住院時間，也帶來了更高的住院成本。本次納入文獻(xiàn)中僅1篇[13]對住院費用進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示E-LC組低于D-LC組。Costa等[31]也曾針對早期與延期手術(shù)的費用進(jìn)行比較，結(jié)果顯示了早期手術(shù)在住院費用方面的優(yōu)勢。前面我們也說到，ABP的主要病因還是膽囊結(jié)石引起的膽道梗阻，因此在膽囊切除術(shù)前的等待期間，患者有復(fù)發(fā)胰腺炎、膽囊炎、膽絞痛等膽道癥狀的可能。而延期手術(shù)較長的術(shù)前等待時間更增加了相關(guān)并發(fā)癥的可能性[32]，這可能是D-LC組患者不論是在術(shù)前等待期間的并發(fā)癥方面抑或首次入院到手術(shù)期間的總并發(fā)癥方面均高于早期手術(shù)組的原因。其中，很大一部分癥狀及并發(fā)癥發(fā)生在患者首次出院后等待手術(shù)的時間段，病情較重的甚至需再次入院治療[33]，導(dǎo)致延期手術(shù)組再入院率更高[34]。雖然指南建議輕中度ABP患者在同次入院期間盡早切除膽囊，但以往的許多臨床醫(yī)師認(rèn)為ABP發(fā)病早期充血水腫的膽囊體積大、張力高、容易與周圍組織粘連，導(dǎo)致手術(shù)難度大、時間長。再加上ABP的炎癥刺激，更增加了術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后恢復(fù)時間，因此仍傾向于充分保守治療后的延期手術(shù)[35]。但近年發(fā)表的文獻(xiàn)均顯示早期切除膽囊更能使患者受益。此次薈萃分析的結(jié)果顯示，不論是在手術(shù)時間、手術(shù)難度、中轉(zhuǎn)開腹例數(shù)抑或術(shù)后恢復(fù)方面，早期與延期手術(shù)組均無明顯差別。筆者認(rèn)為，輕度ABP患者在身體狀況允許的情況下宜早期手術(shù)治療，此時膽囊雖有水腫但尚未與周圍組織粘連，即使有輕微粘連也較為疏松，并不增加手術(shù)難度及時間，對腹腔鏡手術(shù)操作也無明顯影響。此外，一定程度內(nèi)的胰腺炎癥對患者身體狀況造成的影響并不顯著，在增加麻醉意外風(fēng)險、術(shù)后并發(fā)癥及恢復(fù)時間方面的作用也是微乎其微的。因此，在患者可耐受的前提下，我們建議對輕度ABP患者施行E-LC。

此次分析尚有局限之處，如:納入的文獻(xiàn)來自不同的國家及醫(yī)療中心，手術(shù)操作與數(shù)據(jù)收集由不同的團(tuán)隊執(zhí)行，是數(shù)據(jù)偏倚的來源之一；各研究關(guān)于MABP診斷標(biāo)準(zhǔn)[36-37]、早期膽囊切除及延期膽囊切除的定義存在差異，入院后患者的具體手術(shù)時機(jī)與原定計劃相比也存在一定改變，對數(shù)據(jù)的可信度產(chǎn)生一定影響；文獻(xiàn)對某些結(jié)局指標(biāo)的記錄與分析未按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；各項研究的隨訪時間不同或不清楚，需明確且更長時間的隨訪；我們在對文獻(xiàn)中所記錄的某些數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)值轉(zhuǎn)換時也會影響其準(zhǔn)確性；以上因素均會對本次薈萃分析的結(jié)果產(chǎn)生一定影響。但此次分析包含的樣本量較多，且納入文獻(xiàn)均為RCT研究，綜合的結(jié)局指標(biāo)也較為全面，最終分析結(jié)果具有一定的科學(xué)性與代表性。

綜上，E-LC與D-LC治療MABP，E-LC的總住院時間更短，再入院病例數(shù)更少，膽道癥狀及并發(fā)癥發(fā)生率更低，這利于縮短治療周期，加速病情康復(fù)，減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，尤其在醫(yī)療資源充足、發(fā)展水平高的地區(qū)[38]，更適于推廣。但在臨床應(yīng)用中，應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證，準(zhǔn)確評估患者病情。相信將來E-LC會成為輕度膽源性胰腺炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。