二甲雙胍和西格列汀治療對絕經(jīng)后糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥婦女骨密度和骨代謝的影響

辛巖 崔曉雯 禹琦

青島市市立醫(yī)院，山東 青島 266000

糖尿病是一種發(fā)病率和死亡率都較高的代謝性疾病。糖尿病患者有各種骨骼疾病，包括骨量減少或骨質(zhì)疏松癥。糖尿病患者的骨量異?？赡苁怯捎谝葝u素缺乏或抵抗和高血糖對骨和骨髓微環(huán)境的直接影響以及骨基質(zhì)蛋白的晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的影響，異常的細胞因子和脂肪因子的產(chǎn)生及其對骨細胞的間接作用[1]。骨質(zhì)疏松癥是糖尿病患者最重要的代謝性骨病[1]。一項對32 089名絕經(jīng)后婦女的前瞻性隊列研究[2]顯示，患有1型糖尿病(T1DM)的婦女髖部骨折的風(fēng)險是血糖正常婦女的12倍。而患有2型糖尿病(T2DM)的女性髖部骨折的風(fēng)險也比血糖正常女性高1.7倍[2]。二甲雙胍作為治療T2DM患者的一線治藥物，最近的研究證實二甲雙胍具有促進成骨的效果。二甲雙胍可通過促進骨形態(tài)蛋白-2(BMP-2)表達，從而誘導(dǎo)MC3T3-E1成骨細胞分化和骨基質(zhì)合成[3]；并能通過與轉(zhuǎn)錄因子Runx2相互作用促進成骨細胞的增殖、堿性磷酸酶活性和礦化[4]。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是人體內(nèi)一種多功能的胰島素激素，由腸道L細胞對膳食做出反應(yīng)，發(fā)揮多種生理作用[5]。由于這些分子在胰島上的有益作用[6]，GLP-1在T2DM治療中的作用最近受到了很大的關(guān)注。這類藥物有望發(fā)揮除降血糖以外的潛在有益作用，包括對骨骼健康的影響，可能是由于GLP-1具有促進骨形成效果。本研究的目的是評價二甲雙胍和GLP-1類藥物西格列汀對絕經(jīng)后糖尿病婦女骨密度和骨代謝的影響。

1 材料和方法

1.1 研究對象

160名絕經(jīng)后糖尿病女性納入研究。年齡58～66 歲，體重 65～73 kg，平均骨質(zhì)疏松病程5.0±1.9年。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝臟和膽道疾病、腎臟疾病和肺部疾病。所有患者均通過腰椎雙能X線骨密度儀(DXA)診斷為骨質(zhì)疏松癥，且所有女性均補充同樣劑量鈣劑和維生素D；隨后將患者隨機分為兩組。第1組口服二甲雙胍(鹽酸二甲雙胍緩釋片500 mg)1片，每日2次；第2組服用磷酸西格列汀片(捷諾維100 mg)1片，每日1片，共24周。所有參與者在納入研究之前簽署知情同意書；本項研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(2018-453)。

1.2 檢測指標(biāo)

所有患者均在基線、8周和16周后及24周研究結(jié)束時進行完整的臨床檢查和實驗室檢查。采集空腹血樣和尿樣(上午7～9點)。測定空腹血糖(FBG)、血清總堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(OC)和尿脫氧吡啶啉(DPD)。酶法測定空腹血清葡萄糖水平；用陽離子交換樹脂法分析血紅蛋白A1c(HbA1C)濃度；血清骨鈣素使用ADVIA Centaur自動競爭化學(xué)發(fā)光免疫分析法進行測定；用ELISA法測定尿脫氧吡啶啉。尿標(biāo)志物的結(jié)果與尿肌酐(Cr)相關(guān)。采用雙能X線骨密度儀(DXA)(Lunar DPX-L；Lunar Corp)測量所有女性患者腰椎(L1-L4)骨密度(BMD)。在基線和干預(yù)治療24周時在前后方向測量腰椎(L1-L4)部位的BMD。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用配對studentt檢驗進行統(tǒng)計分析，以比較同組內(nèi)治療前(基線)和治療后的結(jié)果；獨立樣本studentt檢驗用于比較不同組間的差異，使用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和腰椎骨密度變化使用與相應(yīng)基線值比較的百分比表示。變量之間的相關(guān)性通過Pearson相關(guān)性進行評估。所有結(jié)果均使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1顯示了本研究對象代謝指標(biāo)和骨代謝標(biāo)志物的變化。兩組治療24周后空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白均明顯降低；兩組治療前后空腹血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)指數(shù)(BMI)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在二甲雙胍組，每天服用二甲雙胍1 000 mg，除血清OC略有下降外，治療24周時所有骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的平均值與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在第西格列汀組，每天接受西格列汀100 mg治療，血清總堿性磷酸酶從170 U/L明顯下降到120 U/L。24周時間血清OC水平無顯著下降(圖1a)。尿DPD在第8周顯著下降35 %，隨后逐漸升高，24周時下降維持在28 %的水平(圖1b)。西格列汀組治療后骨代謝指標(biāo)水平與二甲雙胍組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。二甲雙胍組腰椎BMD治療前后無明顯變化；然而，在西格列汀組中，在治療24周后BMD略有增加。

表1 糖尿病性骨質(zhì)疏松婦女的代謝特征和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化Table 1 Changes of metabolic profiles and bone turnover markers in diabetic osteoporotic

兩組患者24周內(nèi)血清骨鈣素、尿DPD、血清ALP、BMD較基線變化見圖1。藥物治療后2組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化與骨密度變化的關(guān)系見表2。在二甲雙胍組中，腰椎BMD的改變與血清OC或尿DPD均無相關(guān)性。在西格列汀組，在第8周時，血清OC或尿DPD與腰椎骨密度變化無相關(guān)性；然而在24周時，血清OC與腰椎BMD的變化呈負(fù)相關(guān)，尿中DPD的變化與BMD的變化也呈顯著的負(fù)相關(guān)。

此外，Pearson相關(guān)分析顯示，糖化血紅蛋白的變化僅與尿中DPD的變化呈負(fù)相關(guān)(r=-0.37,P<0.05)，而與西格列汀治療后OC的變化無關(guān)，年齡、基線血糖、糖化血紅蛋白與兩組ALP或OC的變化均無相關(guān)性。

表2 西他列汀組骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物與BMD之間的相關(guān)性

3 討論

在本研究中，二甲雙胍治療后，所有骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的水平與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，只是血清OC略有下降。這些結(jié)果與一些學(xué)者研究結(jié)果一致。有學(xué)者[7]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍降低骨轉(zhuǎn)換率，但對嚙齒動物的體內(nèi)骨量沒有顯著影響，也不能促進骨折愈合。相比之下，有學(xué)者[8]研究揭示，二甲雙胍對卵巢切除(OVX)大鼠的骨量丟失具有直接抑制作用，此外還能促進體外成骨細胞的成骨能力；進一步研究表明二甲雙胍使用能顯著增加脛骨近端OVX大鼠的全身骨密度，防止骨質(zhì)流失和減少抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)陽性細胞數(shù)量，通過骨保護素(OPG)的增加和減少受體激活劑核因子JB配體(RANKL)表達來介導(dǎo)的。此外，二甲雙胍還能抑制破骨細胞分化并防止骨質(zhì)流失[9]。有學(xué)者[10]的研究揭示，口服二甲雙胍可以完全或部分地預(yù)防糖尿病誘導(dǎo)的骨微結(jié)構(gòu)改變，這與骨髓祖細胞(BMPCs)的成骨潛能降低有關(guān)。此外，Wang等[11]探討了羅格列酮，吡格列酮和二甲雙胍對胰島素抵抗小鼠的骨骼作用，他們報道二甲雙胍是一種對骨骼有益的抗糖尿病藥物，羅格列酮對骨小梁骨骼有不良影響，而吡格列酮沒有發(fā)現(xiàn)存在不良反應(yīng)的證據(jù)。

在目前的研究中，使用西格列汀治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥女性24周導(dǎo)致尿DPD與治療前相比顯著降低；同時，血清OC顯著降低，表明DPP-4抑制劑對骨代謝的影響可能主要通過骨吸收而不是骨形成介導(dǎo)。Chailurkit等[12]研究表明骨吸收標(biāo)志物比骨形成標(biāo)志物更敏感；這可能是由于在絕經(jīng)后早期骨重塑導(dǎo)致骨吸收標(biāo)志物比骨形成標(biāo)志物更快速下降[4]。Marlene等[13]研究表明DPP-4抑制劑對骨骼系統(tǒng)有益，通過直接刺激成骨細胞，抑制晚期糖基化終產(chǎn)物和抑制骨吸收是多方面的。Bernardo等[14]研究也證明GLP-1的合成代謝作用是胰島素依賴性的，并且GLP-1可以是用于改善與葡萄糖不耐受相關(guān)的缺陷性骨形成和骨結(jié)構(gòu)的有用治療劑。Nobuki等[15]也表明，DPP-4抑制劑可增強血清腸促胰島素濃度，據(jù)報道可減少骨質(zhì)疏松性骨折。

在目前的研究中，西格列汀治療24周后血清總ALP顯著下降。有學(xué)者[16]研究表明，在2型糖尿病患者中，西格列汀治療24周后，血清總ALP顯著下降。Xue等[17]表明，對卵巢切除大鼠施用腸促胰島素類似物(exendin-4)16周會增加血清ALP和骨鈣素，并降低DPD/肌酐比值，這表明它可能是治療老年絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的潛在候選者。相反，Bunck等[18]研究表明，與治療前水平相比，維達列汀沒有改變餐后交聯(lián)的C-末端端肽(s-CTX)濃度，并且在用維達列汀治療1年后，空腹血清堿性磷酸酶、鈣和磷酸鹽也未受影響。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化與HbA1C的變化無關(guān)，提示西格列汀對骨轉(zhuǎn)換的獨立影響。該研究表明骨吸收標(biāo)志物是骨形成標(biāo)志物的更好的BMD變化指標(biāo)。因為抗骨重吸收劑對骨吸收具有直接抑制作用并且對骨形成產(chǎn)生間接影響，所以骨形成標(biāo)志物的變化可能滯后于骨吸收標(biāo)志物在預(yù)測BMD變化中的變化。此外，骨吸收標(biāo)志物可能反映了整個骨骼中骨轉(zhuǎn)換的總體貢獻，因為6個月時骨吸收標(biāo)志物的變化可以預(yù)測治療第一年中脊柱和髖部的骨骼反應(yīng)。

總之，本研究通過24周臨床研究表明二甲雙胍不能促進成骨也不具有抗骨質(zhì)疏松作用，而西格列汀短期使用表現(xiàn)出抗骨質(zhì)疏松的希望。然而，需要對大量長期治療患者進行進一步研究，以評估其長期療效和對骨代謝的安全性。