黑素瘤多學(xué)科診治實(shí)施規(guī)范南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院專家共識(shí)（2020年版）

陳倩宜，鄒曉芳，范秀針，孫樂(lè)棟

（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚醫(yī)學(xué)部，廣東 廣州，510900）

皮膚黑素瘤是發(fā)生于表皮基底層的黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類生命健康安全和生活質(zhì)量。因其持續(xù)增長(zhǎng)的發(fā)病率和死亡率、治療效果不理想、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率高、給患者和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，惡性黑素瘤引起了越來(lái)越多的關(guān)注[1]。數(shù)據(jù)顯示，目前惡性黑素瘤占全部腫瘤的3%，中國(guó)每年新增的惡性黑素瘤病例超過(guò)8000例。傳統(tǒng)的“1對(duì)1”診療模式難以最優(yōu)地解決患者的診療問(wèn)題，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)同合作診療、為患者提供全方位精準(zhǔn)治療已成為不可逆轉(zhuǎn)的趨勢(shì)。

黑素瘤多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)綜合診治模式是以多學(xué)科門診和多學(xué)科會(huì)議等形式，相對(duì)固定的多個(gè)臨床?？漆t(yī)師對(duì)黑素瘤患者的診治方案進(jìn)行討論，制訂出對(duì)患者最適合、最優(yōu)的診治方案，由一個(gè)臨床?？朴枰詧?zhí)行[2]。南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院黑素瘤多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)于2019年上半年成立后，在中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)皮膚腫瘤專業(yè)委員會(huì)專家的支持下規(guī)范化開展黑素瘤的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合診治模式的推廣應(yīng)用，逐漸形成了《黑素瘤多學(xué)科診治實(shí)施規(guī)范南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院專家共識(shí)》。

1 黑素瘤的臨床分型

根據(jù)腫瘤形態(tài)，常分為Hutchinson黑素雀斑、淺表擴(kuò)散性原位黑色素瘤和侵襲性惡性黑色素瘤。Hutchinson黑素雀斑病變局限于表皮內(nèi)，常為單發(fā)，也可多發(fā)，是一種生長(zhǎng)緩慢的原位黑素瘤，臨床表現(xiàn)多為黃褐色、黑褐色或黑色的非對(duì)稱斑片，色素不均勻，邊緣呈花邊狀不規(guī)則并離心性向外擴(kuò)大，常含有網(wǎng)狀的色素沉著，在自行消退區(qū)域可見色素減退[3,4]。淺表擴(kuò)散性原位黑色素瘤是最常見的類型，早期為類圓形黑色或黑褐色斑點(diǎn)，逐漸增大形成邊界不清、形態(tài)不規(guī)則的浸潤(rùn)性斑塊。表面可有糜爛、潰瘍、結(jié)節(jié)等。肢端原位黑色素瘤在中國(guó)人中比較常見，發(fā)病部位多集中于手足部位。早期多為黑褐色斑疹，發(fā)展為浸潤(rùn)性斑塊、結(jié)節(jié)，發(fā)生于甲下者可見甲板斷裂、肥厚、破壞。晚期可出現(xiàn)藍(lán)色或黑色結(jié)節(jié)，表面可有糜爛、潰瘍，易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。侵襲性惡性黑色素瘤則主要分為四型。惡性雀斑樣黑素瘤是由惡性雀斑樣痣發(fā)生侵襲性生長(zhǎng)而來(lái)。常在原有損害的基礎(chǔ)上出現(xiàn)一個(gè)或數(shù)個(gè)藍(lán)黑色結(jié)節(jié)，生長(zhǎng)緩慢，5年生存率較高，可有80%-90%。淺表擴(kuò)散型惡性黑色素瘤由原位淺表擴(kuò)散型原位黑色素瘤侵襲性生長(zhǎng)而來(lái)，表現(xiàn)為原有斑塊基礎(chǔ)上出現(xiàn)結(jié)節(jié)、潰瘍、糜爛、出血等。5年生存率較高，可達(dá)70%。

肢端黑素瘤型由肢端原位黑素瘤侵襲性生長(zhǎng)而來(lái)，在原有色素斑上出現(xiàn)丘疹、結(jié)節(jié)、破潰，早期就易發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年存活率較低，僅有30%。結(jié)節(jié)性惡性黑素瘤的發(fā)病率較低，初多為隆起性斑塊或結(jié)節(jié)，迅速增大，發(fā)生轉(zhuǎn)移較早，預(yù)后差。此外，臨床上還可以見到變異型黑素瘤，如無(wú)黑素性黑素瘤、息肉狀黑素瘤、疣狀黑素瘤、炎癥性黑素瘤等[5]。

2 黑素瘤的診斷

病理學(xué)檢查是確診黑素瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。不同類型的惡性黑色素瘤的組織學(xué)稍有差異，基本所有黑素瘤均有以下病理表現(xiàn)：表皮和真皮交界處黑素細(xì)胞增生活躍，并出現(xiàn)有絲分裂，并伴有淋巴細(xì)胞和（或）漿細(xì)胞增多，以及腫瘤破壞導(dǎo)致的真皮改變。病理學(xué)評(píng)估相關(guān)腫瘤指標(biāo)（循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA、微RNAs）、蛋白質(zhì)學(xué)、全基因測(cè)序等能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)早期黑素瘤的預(yù)后或評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在可能，并為下一階段的治療決策提供合理依據(jù)。為了降低誤診的風(fēng)險(xiǎn)和給予患者最佳臨床決策，臨床醫(yī)生需要意識(shí)到病理評(píng)估的潛在陷阱和局限性。特別是對(duì)于年齡小于40歲和腫瘤早期階段的患者，術(shù)前應(yīng)組織病理學(xué)專家對(duì)皮膚黑素瘤進(jìn)行復(fù)查，可能有助于改善預(yù)期的預(yù)后以及建議的切除的切緣大小和前哨淋巴結(jié)活檢（SNB）適應(yīng)癥改變，尤其是在年齡小于40歲和腫瘤早期階段的患者[5-8]。

3 影像學(xué)診斷

早期未發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)惡性黑色素瘤X線、CT或核磁意義檢查不大，若發(fā)生轉(zhuǎn)移可根據(jù)患者出現(xiàn)的其他系統(tǒng)癥狀進(jìn)行X線、CT或MR的篩查。對(duì)于原發(fā)于下腹部皮膚、下肢或會(huì)陰部的黑素瘤，應(yīng)注意行盆腔影像學(xué)檢查(B超、CT或MRI)了解髂血管旁淋巴結(jié)情況。CT無(wú)明顯特征性表現(xiàn)，平掃時(shí)一般表現(xiàn)為類圓形、團(tuán)塊狀高密度影或稍高密度影。增強(qiáng)掃描后，腫瘤呈輕至中度均一強(qiáng)化或環(huán)狀強(qiáng)化。典型的黑素瘤富含黑色素，表現(xiàn)出順磁性，導(dǎo)致T1和T2弛豫時(shí)間縮短，故在MRI上呈短T1、短T2信號(hào)，具有一定的臨床意義。若經(jīng)濟(jì)情況好的患者可以行PET-CT檢查，特別是對(duì)原發(fā)灶不明的患者。

4 分期評(píng)估

南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院目前采用的是國(guó)際通用的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(A-JCC)2010的臨床及組織學(xué)分期分類標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)對(duì)黑素瘤的預(yù)后評(píng)估及治療處理。如下表所示

表1 美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(A-JCC)2010的臨床及組織學(xué)分期分類標(biāo)準(zhǔn)

5 治 療

5.1 外科治療

不管是早期的黑素瘤還是局部進(jìn)展期，甚至已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，外科手術(shù)都是提高患者臨床預(yù)后的主要治療手段[1]。近年來(lái)，隨著小分子靶向治療、免疫靶向治療等多元化治療手段的進(jìn)步，皮膚黑素瘤的手術(shù)適應(yīng)癥的選擇應(yīng)更加謹(jǐn)慎，需要在術(shù)前進(jìn)行全面的評(píng)估，以免對(duì)患者造成額外的損傷。建議在術(shù)前綜合考慮轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量、手術(shù)切除的可能性、腫瘤倍增時(shí)間、無(wú)病間隔、血清乳酸脫氫酶水平和對(duì)全身治療的反應(yīng)等決定是否手術(shù)治療。確定手術(shù)治療后，切除正常皮膚的范圍一直是外科治療關(guān)注的焦點(diǎn)。我們目前遵循NCCN建議，原位癌在腫瘤邊緣旁開0.5至1cm；皮損厚度小于等于1mm,則旁開1.0cm。大于1mm小于等于2.0mm為1-2厘米，大于2mm小于等于4.0mm者為2.0厘米，大于4mm者為2.0厘米[1,9]。由于切除深度尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化建議，我們建議原位者應(yīng)切除皮下組織。侵襲性黑素瘤則應(yīng)完整切除皮膚、皮下組織到深筋膜層，不需要切除深筋膜。但如果病變累及到深筋膜，需將筋膜和潛在的組織一并切除[1]。轉(zhuǎn)移性病灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)常見，可以進(jìn)行再次切除。

5.2 內(nèi)科治療

根據(jù)NCCN指南，一線治療推薦達(dá)卡巴嗪（DTIC）單藥、替莫唑胺（TMZ）單藥治療，或DTIC/TMZ聯(lián)合順鉑；二線治療一般推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療。新的治療藥物，如替莫唑胺和福莫斯汀可透過(guò)血腦屏障，歐美應(yīng)用較多。

5.3 干擾素治療

經(jīng)典的干擾素輔助治療可降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，然而干擾素治療帶來(lái)的副作用一直廣受爭(zhēng)議，也限制了其應(yīng)用。

5.4 免疫治療

隨著單克隆抗體投入臨床應(yīng)用，納武單抗（NIVO）與伊匹木單抗也開始逐步應(yīng)用于惡性黑色素瘤的治療，近期的研究發(fā)現(xiàn)納武單抗（NIVO）治療效果明顯優(yōu)于伊匹木單抗[10-12]。

5.5 靶向治療

BRAF基因突變使MAPK通路過(guò)度激活，是導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)生以及侵襲轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一，BRAFi聯(lián)合MEKi用于BRAF突變的晚期黑色素瘤患者，快速起效明顯，并有效提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期隨著新型BRAF 抑制劑（BRAF inhibitor，BRAFi）聯(lián)合MEK抑制劑（MEK inhibitor，MEKi）問(wèn)世，三期臨床發(fā)現(xiàn)新型BRAFi聯(lián)合MEKi：恩可非尼（encorafenib）+比尼替尼（binimetinib）將PFS從過(guò)去的9～11個(gè)月延長(zhǎng)到近15個(gè)月，中位OS達(dá)到3年[13,14]，進(jìn)一步提高了靶向治療的療效。但是靶向治療的短板即臨床療效持續(xù)時(shí)間較短以及爆發(fā)耐藥的問(wèn)題，仍是目前的挑戰(zhàn)。

5.6 放射治療

放射治療效果不甚理想，目前主要應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移或神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者，常用方式有粒子束照射，高能量X線等。

5.7 中醫(yī)中藥治療

辯證論治，如氣滯血瘀證可使用桃紅四物湯加減，淤毒熾盛證可予五味消毒引加減，氣血兩虧證則于八珍湯加減，腎氣虧損證于六味地黃丸湯加減?？奢o以艾灸、針灸、中藥熏蒸等傳統(tǒng)治療。

6 定期規(guī)范隨訪

減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者生存質(zhì)量，減輕心理壓力，延長(zhǎng)生存期。強(qiáng)化惡性黑素瘤患者的健康教育，建立完善患者健康檔案，關(guān)注患者術(shù)后心理狀態(tài)，定期心理疏導(dǎo)和實(shí)行醫(yī)院-社區(qū)-家庭三位一體照護(hù)等。此外，需要根據(jù)患者的腫瘤分期進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

編寫組成員

顧問(wèn)：

榮城（廣州抗癌協(xié)會(huì)）

廖元興（南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）

周再高（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）

鄧列華（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

專家組成員：

孫樂(lè)棟（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚醫(yī)學(xué)部）

錢 毅（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院院辦）

張克勤（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤科、放療科）

宋國(guó)軍（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院影像科）

范義湘（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

邱建民（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科）

李繼生（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院病理科）

鄒杏堅(jiān)（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚醫(yī)學(xué)部）

學(xué)術(shù)秘書：

鄒曉芳（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚醫(yī)學(xué)部）

范秀針（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚醫(yī)學(xué)部）

陳倩宜（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚醫(yī)學(xué)部）

工作秘書：

熊 丹（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚醫(yī)學(xué)部）

鄧好婷（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚醫(yī)學(xué)部）