鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊處方篩選及工藝研究

王瑩

摘? 要：目的：本文主要探究鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊處方篩選及工藝研究。方法：利用釋放度作為膠囊篩選判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)膠囊包衣材料的用量進(jìn)行工藝分析，進(jìn)行處方最佳帥選。結(jié)果：利用流床技術(shù)制備緩釋膠囊，采用粘合劑聚維酮對(duì)素丸進(jìn)行溶液上色，包衣液體由Eudragit RS100為主料，輔料使用鄰苯二甲酸二乙酯作為增塑劑。結(jié)論：采用流化床技術(shù)完好制備鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊，且具備較好的緩釋效果，在處方的篩選上有開發(fā)的價(jià)值。

關(guān)鍵詞：鹽酸二甲雙胍;緩釋膠囊;釋放度;流化床技術(shù)

鹽酸二甲雙胍是雙胍類，被稱為降血糖藥，在臨床的療效上具備較小的副作用，因此對(duì)于機(jī)人體的降糖特性比較穩(wěn)定安全，由于價(jià)格適中所以被臨床患者廣泛視同。近幾年由于國內(nèi)開發(fā)的二甲雙胍類藥物主要還是以背痛劑為主，缺點(diǎn)在于口服性產(chǎn)生的乳酸性酸中毒，有些不適宜患者服用后產(chǎn)生腹部不適、惡心厭食腹瀉的癥狀。而美國生產(chǎn)具備緩釋作用的鹽酸二甲雙胍藥物，能有效降低該藥物的副作用，減少藥常年累積對(duì)肝臟的傷害，提高患者使用適應(yīng)性能，降低藥物的生產(chǎn)成本。本文采用流化床技術(shù)對(duì)包衣液處方進(jìn)行工藝制備，研究膠囊包衣釋放度的篩選范圍。

1 試劑與儀器

1.1 試劑

鹽酸二甲雙胍（江蘇昆山雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任有限公司）;微晶纖維素（江蘇省常熟市藥用輔料廠）;聚維酮（河南省焦作市開源制藥廠）;Eudrngit RSI00.EudragitRL0O（德國歲姆公司）;鄰苯二甲酸二乙酯（大津化學(xué)試劑有限公司）;參比制劑鹽酸二甲雙胍緩釋片（商品名：格華止：（GlucphageXR），500mg/片，Brstol-Squibb Company）。

1.2 儀器

UV-250型紫外可見分光光度計(jì)（日本島津）;ZRS-8G智能溶出度試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電/）;DPL/3型多功能制粒包衣機(jī)（重慶精上制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）。

2 實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精確稱量鹽酸二甲雙胍對(duì)照樣品500毫克，將樣品放入100毫升的量瓶中，加水稀釋至刻度線，精密量取0.5、1.0、1.5、2.0、2.8毫升樣品溶液，分別放置于100毫升的量瓶中，利用紫外可見分光光度計(jì)，在233納米波長(zhǎng)度測(cè)得上述榮溶液的吸收濃度，通過表1得出不同濃度下樣品溶液的UV吸收度。

通過上述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，A為吸收度，C是濃度，二者做線性回歸方程的計(jì)算，得出方程式C=12.451A+0.0275（r=0.9999，n=5），計(jì)算結(jié)果表明當(dāng)樣品的溶液濃度處于2.5～14.0ug/ml濃度范圍內(nèi)，樣品溶液具備良好的線性關(guān)系。

2.1.2 空白輔料的干擾實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)按照處方料，稱取各個(gè)輔料的含量，將輔料均勻混合，放置于100毫升的量瓶中攪勻，用清水進(jìn)行稀釋之后，利用玻璃棒攪拌樣品溶液并進(jìn)行過濾，測(cè)定濾液在233納米處波長(zhǎng)的吸收度，通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明輔料對(duì)波長(zhǎng)并無吸收能力，輔料不直接干擾樣品溶液的結(jié)果測(cè)定。

2.1.3 溶液穩(wěn)定性考察

取適量的樣品處方，加入水中進(jìn)行攪拌，在37攝氏度的條件下進(jìn)行靜置，在1-24小時(shí)不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取樣，測(cè)定不同時(shí)間段樣品榮溶液在233納米處測(cè)定吸收度，通過表2表明樣品溶液在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定性能良好。

2.2 緩釋膠囊釋放度方法的建立

取適量的樣品，按照釋放度測(cè)定法，鑒定樣品膠囊的緩釋效果，本實(shí)驗(yàn)以1000毫升的水作為溶劑，每分鐘的轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)，按照溶出度檢查法鑒定樣品的釋放度。在試驗(yàn)規(guī)定的時(shí)間內(nèi)用膠頭滴管量取樣品溶液5毫升，同0.8um的濾膜過濾樣品溶液，當(dāng)過濾時(shí)補(bǔ)充5毫升的水滴入量瓶中，分別量取續(xù)加的過濾液2毫升滴入1000毫升的容量瓶中，用水稀釋至刻度線，最后利用光度法在233納米的波長(zhǎng)處對(duì)吸收度進(jìn)行測(cè)定，將測(cè)定的值分別帶入線性曲線中，計(jì)算出每粒膠囊在不同時(shí)間點(diǎn)的釋放量。

2.3 處方篩選及制備、工藝

2.3.1 包衣液配制

取Eucdragit RSI00 77.6g溶于775.0ml乙醇中，加入鄰苯二甲酸、乙酯7.8ml，混合均勻。

2.3.2 緩釋膠囊制備

取鹽酸二甲雙胍250.0g，微晶纖維素核125.0g，聚維酮12.5g，水1000nl，以微晶纖維素核為空白丸心。聚維酮為粘合劑，水為溶劑，采用溶液法上藥，共制成1000粒素丸。按處方量稱取鹽酸二甲雙胍、聚維酮，用水溶解，過160日篩，攪拌使之混合均勻;稱取處方最的微晶纖維素核置于多功能制粒包衣機(jī)中;側(cè)噴上藥;結(jié)束后45度干燥lh;篩取18～30目微丸，得到鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊，填裝膠囊。

2.3.3 緩釋包衣材料的選擇

根據(jù)表3緩釋包衣材料的選擇和表4不同包衣材料的釋放百分率，結(jié)果表明該樣品的處方膠囊具備完好的緩釋作用，Eudragit RSI00緩釋作用按照不同時(shí)間段緩釋的百分率逐漸增加。

通過表5包衣液用量的選擇和表6包衣液不同用量的積累釋放百分率得出，當(dāng)樣品包衣重量增加至20%時(shí)，按照相似因子法，對(duì)樣品個(gè)國外對(duì)照品進(jìn)行釋放度的測(cè)評(píng)，現(xiàn)象沒有明顯差異，此樣品的處方可以重復(fù)使用，該處方工藝制得的鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊與國外對(duì)照樣品Eudragit RSI00溶出的釋放效率一致，并且釋放的百分率隨時(shí)間段的延長(zhǎng)逐漸遞增。

3 討論

由于鹽酸二甲雙胍為水溶性藥品，包衣液的溶劑應(yīng)選擇有機(jī)溶劑，否則，水會(huì)使微丸中已被包衣的鹽酸二甲雙胍遷移至微丸表面，而失去緩釋效果。本文以乙醇為包衣溶劑。

由于球形微丸具有較大的比表面積，而鹽酸二甲雙胍又是水溶性的藥物，因此緩釋包衣所占比例較大時(shí)才能產(chǎn)生緩釋作用。

制劑的釋放度能夠滿足“緩釋、控釋制劑的指導(dǎo)原則”的要求，并且工藝簡(jiǎn)單，價(jià)格適中。盡管本制劑的體外釋放度符合要求，但緩釋膠囊不僅要滿足“服藥次數(shù)減少，還要滿足血藥濃度平穩(wěn)”的條件。鑒于現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)限制，關(guān)于生物等效性方面的研究還有待進(jìn)行，即血藥濃度的臨床試驗(yàn)有待進(jìn)一步研究。

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