PCOS患者經(jīng)長效GnRH-a降調(diào)節(jié)后雌激素不達標(biāo)直接促排卵3例報道

程丹，穆楊，王雅琴，明蕾，楊菁

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，湖北省輔助生殖與胚胎發(fā)育醫(yī)學(xué)臨床研究中心，武漢 430060)

一、病例資料

病例1：患者29歲，婚后未孕5年。因多囊卵巢綜合征(PCOS)間斷口服達英35治療，曾多次于外院監(jiān)測卵泡提示無排卵。2019年于我科進行來曲唑誘導(dǎo)排卵并行人工授精2次未孕，要求IVF助孕治療。既往孕0產(chǎn)0。BMI 22.4 kg/m2，AMH 12.63 ng/ml、bFSH 7.15 U/L、bLH 14.28 U/L、bE2543 pmol/L、T 0.64 nmol/L、P 0.98 nmol/L、HCG<2 U/L。陰道B超示雙側(cè)卵巢多囊樣改變。甲狀腺功能三項、尿17羥、17酮均正常，雙腎及腎上腺彩超無異常。男方精液分析結(jié)果正常。初步診斷：原發(fā)不孕，PCOS。采用卵泡期長效長方案，給予皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a，貝依，珠海麗珠醫(yī)藥)3.75 mg，30 d后復(fù)查，血清FSH 2.26 U/L、LH 0.36 U/L、E2459 pmol/L、P 0.21 nmol/L，B超下竇卵泡計數(shù)(AFC)左13個、右13個。再次復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、腎臟、甲狀腺彩超，均無陽性發(fā)現(xiàn)。因雌激素仍高，再次給予GnRH-a(抑那通，武田藥業(yè)，日本)3.75 mg皮下注射一次，29 d后復(fù)查，血清FSH 1.96 U/L、LH 0.30 U/L、E2339 pmol/L、P 0.18 nmol/L，AFC左12個、右13個，內(nèi)膜3 mm。給予r-FSH(Gonal-F，默克，德國)75 U/d與HMG(賀美奇，輝凌，德國)75 U/d促排卵，根據(jù)卵泡大小和性激素結(jié)果調(diào)整用量，連續(xù)用藥13 d后，血清E22 705 pmol/L、LH 0.65 U/L、P 0.67 nmol/L，B超示70%卵泡直徑≥16 mm，注射HCG(珠海麗珠醫(yī)藥)10 000 U，36 h后取卵，獲卵7枚，IVF受精5枚，囊胚培養(yǎng)后移植1枚，冷凍2枚。12 d后查血HCG 378 U/L，32 d后B超提示“宮內(nèi)早孕，單活胎”。目前孕32周，定期產(chǎn)檢正常。

病例2：患者34歲，自然流產(chǎn)后4年未育。2010年曾因不孕癥在外院行腹腔鏡探查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)多囊卵巢、子宮內(nèi)膜異位癥I期，行雙側(cè)卵巢打孔術(shù)與異位灶電灼術(shù)，術(shù)后間斷監(jiān)測排卵1年未孕，要求在我院行IVF助孕治療。BMI 21.6 kg/m2，bFSH 8.52 U/L、bLH 12 U/L、bE2637.4 pmol/L、T 1.74 nmol/L，AFC左12個、右13個，內(nèi)膜5 mm。男方精液檢查結(jié)果正常。采用短效長方案，給予達英35，1片/d，連續(xù)口服21 d，第16天開始加用達必佳針(輝凌，德國)0.1 mg/d，連用14 d后復(fù)查，血清E2422.4 pmol/L、LH 0.86 U/L、FSH 2.97 U/L、P 1.68 nmol/L，AFC左12個、右12個。改長效長方案，肌肉注射3.75 mg抑那通(武田藥業(yè)，日本)，30 d后復(fù)查，血清E2391.9 pmol/L、LH 0.18 U/L、FSH 1.65 U/L。給予r-FSH 75 U/d與HMG(樂寶得，珠海麗珠醫(yī)藥)75 U/d促排卵，Gn用藥時間11 d，Gn總量1 800 U，當(dāng)70%以上卵泡達16 mm后注射HCG(珠海麗珠醫(yī)藥)10 000 U，36 h后取卵，獲卵12枚，IVF受精8枚，移植鮮胚2枚，冷凍胚胎3枚。12 d后查血HCG 606.4 U/L。移植后30 d，B超提示“宮內(nèi)早孕，單活胎”。孕期無特殊，于2019年6月，孕38+5周剖宮產(chǎn)一健康活男嬰。

病例3：患者30歲，宮外孕后未孕3年。平素月經(jīng)周期30～50 d，因PCOS間斷口服達英35治療，2016年于外院促排卵后妊娠，發(fā)現(xiàn)為右側(cè)輸卵管妊娠，行腹腔鏡下右側(cè)輸卵管切除術(shù)，近2年多次監(jiān)測排卵未孕，要求IVF助孕治療。BMI 19.4 kg/m2，AMH 10.47 ng/ml、bFSH 8.15 U/L、bLH 11.28 U/L、bE2247 pmol/L、T 0.35 nmol/L、P 0.61 nmol/L。B超示雙側(cè)卵巢多囊樣改變。男方精液分析提示輕度弱精子癥。采用卵泡期長效長方案促排卵，給予皮下注射3.75 mg GnRH-a(貝依，珠海麗珠醫(yī)藥)，30 d后復(fù)查血清FSH 4.41 U/L、LH 0.31 U/L、E2187 pmol/L、P 0.47 nmol/L，AFC左12個、右8個。給予r-FSH 75 U/d與HMG 75 U/d促排卵，連續(xù)用藥10 d后，查血清E24 318 pmol/L、LH 0.72 U/L、P 1.06 U/L，注射HCG(珠海麗珠醫(yī)藥)10 000 U，36 h后取卵，獲卵15枚，IVF后受精11枚，囊胚培養(yǎng)后移植第5天鮮胚1枚，冷凍6枚，未孕。2月后返院，自然周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，至月經(jīng)第14天查LH 8.75 U/L、E2498 pmol/L、P 0.45 nmol/L。B超示左側(cè)卵巢有1個17 mm卵泡，內(nèi)膜9 mm。注射HCG(珠海麗珠醫(yī)藥)10 000 U，5 d后行解凍胚胎移植，12 d查血HCG 206 U/L，30 d后B超提示“宮內(nèi)早孕，單活胎”。目前孕26周，定期產(chǎn)檢正常。

二、討 論

PCOS是一種典型的排卵障礙性疾病，患者常常表現(xiàn)為基礎(chǔ)性激素異常。如何選擇適當(dāng)?shù)目刂菩源倥怕逊桨敢恢笔禽o助生殖臨床醫(yī)生的棘手問題。卵泡期長效長方案基于其對垂體徹底的降調(diào)節(jié)而被較多地應(yīng)用于基礎(chǔ)性激素異?；颊叩拇倥怕眩蜃鳛辄S體期短效長方案降調(diào)節(jié)不滿意時的補救措施[1]。絕大多數(shù)病例應(yīng)用長效GnRH-a后可以達到滿意的降調(diào)節(jié)水平，此時啟動促排卵，卵泡大小均一，可以獲得較好的治療結(jié)局[2]。但我們在臨床上遇到少部分病例即使經(jīng)GnRH-a降調(diào)節(jié)，血清E2仍未達到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，此時是直接促排卵還是放棄周期，常常讓臨床醫(yī)生陷入兩難的選擇。

血清E2主要來源于卵巢顆粒細胞，既往多項研究認(rèn)為基礎(chǔ)雌二醇(bE2)水平是反應(yīng)卵巢儲備功能的直接指標(biāo)之一，高bE2預(yù)示著卵巢儲備功能下降，較基礎(chǔ)FSH升高更早更敏感。當(dāng)bE2≥293 pmol/L，促排卵過程中會出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)或無反應(yīng)，導(dǎo)致周期取消率上升；當(dāng)bE2≥367 pmol/L時，幾乎無臨床妊娠。此類患者bE2升高的原因多由于卵泡發(fā)育與月經(jīng)周期不同步，在月經(jīng)周期的卵泡期就存在較大卵泡發(fā)育，或前次月經(jīng)周期黃體退化不全[3-5]。

PCOS是臨床常見的生殖內(nèi)分泌疾病，約有8%～10%的育齡期女性受其困擾，其特征性表現(xiàn)為排卵障礙和類固醇激素水平異常[6-7]。與卵巢儲備功能不良患者不同的是，PCOS患者異常增高的bE2水平可能與卵巢組織中升高的胰島素樣生長因子(IGF-1)密切相關(guān)，IGF-1可促進顆粒細胞的復(fù)制和分化、促進蛋白多糖和甾體激素的合成[8]。體外細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1可促進PCOS卵巢顆粒細胞分泌E2[9]。P450芳香化酶(P450arom)是顆粒細胞上E2合成的限速酶，PCOS高E2水平與P450arom的高表達密切相關(guān)，而升高的IGF-1會進一步增加P450arom的表達[10]。此外，PCOS還伴有腸道菌群的異常，腸道菌群可通過分泌β-葡糖糖醛酸苷酶調(diào)節(jié)E2合成，腸道菌群的異常也可能是PCOS雌激素升高的原因之一[11-12]。

高bE2還需排除妊娠，以及與E2相關(guān)的腫瘤、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥等E2相關(guān)疾病，和/或應(yīng)用E2類制劑，腎上腺、甲狀腺等內(nèi)分泌腺異常，肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等以及肥胖患者[5]。我們的病例排除了這些影響E2代謝的疾病，E2水平升高的同時并未發(fā)現(xiàn)卵巢中有較大卵泡生長，B超也未提示有未退化的黃體存在及其他異常改變，其高bE2可能主要與PCOS有關(guān)。

在IVF-ET控制性促排卵中應(yīng)用GnRH-a進行垂體降調(diào)節(jié)是一個革命性的突破[1]。GnRH-a可以通過與垂體GnRH受體競爭性結(jié)合，抑制內(nèi)源性LH釋放，避免卵泡提早黃素化，使卵泡發(fā)育同步，提高卵子質(zhì)量，增加優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，從而提高臨床妊娠率。通常情況下GnRH-a用藥14 d后垂體發(fā)生降調(diào)節(jié)，各中心對于降調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，大多數(shù)專家認(rèn)為FSH及LH<5 U/L、E2<183 pmol/L、B超監(jiān)測卵泡直徑<5 mm、子宮內(nèi)膜厚度<5 mm為降調(diào)節(jié)達標(biāo)，臨床實踐中尤其重視降調(diào)節(jié)后LH與E2水平這兩項指標(biāo)。

PCOS患者基礎(chǔ)性激素異常時，很多臨床醫(yī)生傾向于選擇應(yīng)用長效GnRH-a，通過其去垂體效應(yīng)，使內(nèi)源性激素均降調(diào)節(jié)至較低水平，部分病例甚至可能由于過度抑制而在其后的促排卵過程中表現(xiàn)為卵泡發(fā)育不良或慢反應(yīng)，經(jīng)長效GnRH-a降調(diào)節(jié)后E2水平仍保持高水平非常罕見[2]。

國內(nèi)外關(guān)于反復(fù)降調(diào)節(jié)后E2不達標(biāo)的研究很少，既往研究表明卵泡期高水平的E2，可通過負反饋機制抑制垂體FSH及LH分泌，從而影響卵泡發(fā)育[13]。劉娜娜等[14]對GnRH-a黃體期短效長方案320個周期回顧性分析發(fā)現(xiàn)，降調(diào)節(jié)后Gn啟動日E2>275 pmol/L時受精率和妊娠率都明顯降低；而Levi等[15]的研究認(rèn)為降調(diào)節(jié)后E2預(yù)測卵巢不良反應(yīng)和妊娠結(jié)局存在一定的局限性。少部分降調(diào)節(jié)不達標(biāo)是由于患者增高的E2來自腺外轉(zhuǎn)化，如卵巢性索間質(zhì)瘤，此時GnRH無法直接作用于病灶靶點繼而影響降調(diào)節(jié)效果[16]。因此對反復(fù)降調(diào)節(jié)后E2水平仍高的患者，應(yīng)積極尋找原因。

降調(diào)節(jié)不達標(biāo)者除通過密切監(jiān)測其超聲影像學(xué)改變，觀察有無提前發(fā)育的卵泡，卵巢內(nèi)有無異?；芈暤韧?，還應(yīng)積極檢查是否存在導(dǎo)致E2腺外轉(zhuǎn)化增加的腫瘤、腎臟和甲狀腺疾病，以及肝臟疾病與自身免疫性疾病等。此外，還要仔細詢問患者平素飲食習(xí)慣及服藥史等，排除因外源性攝入過多含E2的制劑導(dǎo)致的E2水平升高。體型偏胖者，尤其是PCOS患者，建議調(diào)整生活方式，控制體重。

我們觀察到這3例患者雖E2未達降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，但較其自身基礎(chǔ)E2水平明顯降低，且其它指標(biāo)如FSH、LH水平、卵泡大小與內(nèi)膜均已達到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，此時啟動Gn促排卵，卵泡發(fā)育正常，卵母細胞受精與卵裂過程也正常，最終獲得較好的治療結(jié)局。這提示如果僅雌激素單項未達降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，其它指標(biāo)已達標(biāo)時，仍可嘗試啟動Gn促排卵[17]。然而這部分病例數(shù)量極少，對此類患者的治療策略仍需不斷摸索，進一步擴大臨床樣本、長期觀察并積累臨床經(jīng)驗。