口服和靜脈使用氨甲環(huán)酸在人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的隨機對照研究

魏榮 趙勉 鄭崇明

人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total knee arthroplasty，TKA ) 是目前治療終末期膝關(guān)節(jié)疾病最重要的手術(shù)方式，能有效緩解患者膝關(guān)節(jié)疼痛，改善及恢復(fù)其膝關(guān)節(jié)功能[1]。但 TKA 術(shù)中需進行截骨、開放髓腔、松解軟組織等操作，術(shù)后面臨關(guān)節(jié)腔滲血、引流等問題及抗凝藥物的使用，在圍術(shù)期患者常出現(xiàn)大量失血。而大量失血所致的貧血勢必會影響患者術(shù)后康復(fù)，延長住院時間，也可能增加患者并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率[2]。據(jù)統(tǒng)計，TKA 圍術(shù)期失血量約800～1800 ml，其中約 10%～38% 的患者需要接受異體輸血來改善其嚴(yán)重的貧血狀態(tài)[3]。但異體輸血可能出現(xiàn)發(fā)熱、細(xì)菌及病毒感染、溶血反應(yīng)、凝血功能障礙、急性肺損傷、輸血相關(guān)的免疫疾病等并發(fā)癥，同時也被認(rèn)為是增加術(shù)后感染率的獨立危險因素[4]。因此，如何減少 TKA 圍術(shù)期失血量，降低輸血率是骨科醫(yī)生關(guān)注的課題。氨甲環(huán)酸( tranexamic acid，TXA ) 是一種纖溶酶抑制劑，大量研究證實應(yīng)用 TXA 可減少 TKA 圍術(shù)期失血量、輸血率及輸血量，且不會增加術(shù)后靜脈血栓栓塞癥發(fā)生風(fēng)險，但 TXA 最佳的使用劑量、用藥途徑、次數(shù)、時機等尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5]。TXA 使用方法包括：靜脈滴注、局部關(guān)節(jié)腔注射、聯(lián)合應(yīng)用及口服，已有大量研究證實 TXA 靜脈應(yīng)用的有效性，但對于口服 TXA 的有效性及安全性報道還較少。本研究將探討在 TKA 圍術(shù)期口服 TXA 與靜脈使用 TXA 在療效與安全性方面有無差異，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 因原發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎行初次單側(cè) TKA 者；( 2 ) 年齡 ≥ 18 歲，且 ≤ 80 歲 TXA者；( 3 ) 術(shù)前血紅蛋白 ( hemoglobin，Hb ) 男性 ≥130 g / L，女性 ≥ 120 g / L；( 4 ) 凝血功能正常者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 既往有血栓病史者；( 2 ) 正在使用抗凝藥物者；( 3 ) 有血栓形成高危因素者( 包括心房顫動、心臟支架或起搏器植入術(shù)后、惡性腫瘤、自身免疫病等 )；( 4 ) 伴肝腎功能受損者；( 5 ) 伴有吞咽困難及胃腸道吸收功能障礙者；( 6 ) 伴有感染者；( 7 ) 服用口服激素類避孕藥物的女性患者；( 8 ) 獲得性色彩視覺缺陷者；( 9 ) 蛛網(wǎng)膜下腔出血者；( 10 ) 對 TXA 有過敏史或過敏反應(yīng)者。

二、一般資料

前瞻性選取 2017 年 1 月至 2019 年 1 月在我院骨一科住院行 TKA 的 120 例為研究對象。所有患者按隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組，每組各60 例。兩組性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)( body mass index，BMI )、術(shù)前 Hb、術(shù)前血細(xì)胞比容( hematocrit，Hct )、手術(shù)時間、患膝側(cè)別、伴合并癥例數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 )( 表 1 )。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者及其家屬簽署知情同意書。

表 1 兩組一般資料比較 ( ± s )Tab.1 Comparison of general data between the two groups (±s)

表 1 兩組一般資料比較 ( ± s )Tab.1 Comparison of general data between the two groups (±s)

項目 觀察組 ( n = 60 ) 對照組 ( n = 60 ) t / χ2 值 P 值性別 ( 男 / 女，例 ) 10 / 50 12 / 48 0.2230.637年齡 ( 歲 ) 70.60± 6.48 68.78± 6.35 1.5510.124身高 ( cm ) 160.88± 3.71160.41± 3.30 0.7300.467體重 ( kg ) 66.11± 6.53 65.34± 7.10 0.6230.535 BMI 24.29± 2.44 24.36± 2.17-0.1570.075術(shù)前 Hb ( g/L ) 128.06±15.15127.88±16.18 0.0610.952術(shù)前 Hct ( % ) 38.80± 3.96 38.55± 3.42 0.3690.713手術(shù)時間 ( min ) 136.91±16.20136.24±15.11 0.2320.817膝關(guān)節(jié)受損部位 0.1410.707左側(cè) 36 38右側(cè) 24 22合并癥 ( 例 ) 0.2670.606高血壓 12 14糖尿病 4 3

三、方法

所有患者術(shù)前均參照《中國髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)加速康復(fù)——圍術(shù)期管理策略專家共識》[6]的術(shù)前圍術(shù)期處理策略進行管理，包括術(shù)前患者教育、營養(yǎng)支持、手術(shù)日飲食及輸液管理等。采用全身麻醉，由同一主刀醫(yī)生完成手術(shù)?；贾现寡獛?，壓力參數(shù)為 280 mm Hg ( 1 mm Hg＝0.133 kPa )。所有患者均采用膝關(guān)節(jié)正中切口，髕旁內(nèi)側(cè)入路，行髕骨表面去神經(jīng)化處理，修整髕股關(guān)節(jié)面，均未行髕骨置換。所有患者均采用同品牌后穩(wěn)定型膝關(guān)節(jié)假體，關(guān)節(jié)囊縫合完畢松止血帶前關(guān)節(jié)囊周圍軟組織注射雞尾酒 100 ml ( 羅哌卡因 200 mg＋腎上腺素0.5 mg＋甲潑尼龍 40 mg )，術(shù)畢留置無負(fù)壓引流管，夾閉后 2 h 開放，于術(shù)后 24 h 內(nèi)拔出。術(shù)后鎮(zhèn)痛采用自控式鎮(zhèn)痛泵，口服塞來昔布 200 mg，每天2 次。術(shù)后常規(guī)抗凝，術(shù)后 8 h 根據(jù)體重使用相應(yīng)劑量的低分子肝素鈣皮下注射預(yù)防深靜脈血栓，直至出院，麻醉蘇醒后即開始指導(dǎo)患者行屈伸訓(xùn)練、直腿抬高訓(xùn)練等相關(guān)被動訓(xùn)練，術(shù)后 1 天拔管后指導(dǎo)患者助行器輔助下離床行走。異體輸血指征[7]：Hb＞100 g / L 不必輸血；Hb＜70 g / L 輸血；Hb 70～100 g / L 根據(jù)患者的年齡、貧血程度、心肺功能情況、代謝率是否增高而定。TXA 使用方法：對照組：切皮前 5～10 min 予以 1 g TXA 靜脈滴注 1 次，術(shù)后 6 h、12 h、18 h 各予以 1 次 1 g TXA 靜脈滴注。觀察組：術(shù)前 2 h 口服 TXA ( 生產(chǎn)企業(yè)：CMIC CMO CO，LTD. Shizuoka Plant，每片含 TXA 0.5 g )2 g，術(shù)后 4 h、10 h、16 h 分別口服 TXA 2 g。

四、觀察指標(biāo)

( 1 ) Hb 與 Hct 的變化情況：術(shù)后第 1 天、第3 天分別做血常規(guī)檢查并記錄；( 2 ) Hb 降低值：患者術(shù)前 Hb 與術(shù)后第 3 天 Hb 的差值；( 3 ) Hct 降低值：患者術(shù)前 Hct 與術(shù)后第 3 天 Hct 的差值；( 4 )引流量：記錄患者在引流管拔除前的總引流量；( 5 ) 根據(jù) Gross 方程式[8]計算相關(guān)血量：總血容量( PBV )＝k1×身高 ( m )3＋k2×體重 ( kg )＋k3( 男性 k1＝0.3669，k2＝0.03219，k3＝0.6041；女性 k1＝0.3561，k2＝0.03308，k3＝0.1833 )。總失血量 ( TBL )＝PBV× ( Hct術(shù)前－Hct術(shù)后第3天) / Hct 平均值。Hct 平均值＝( Hct術(shù)前＋Hct術(shù)后第3天) / 2；術(shù)中失血量＝引流瓶內(nèi)液體量－沖洗水量＋紗布估計失血量；隱性失血量 ( HBL )＝TBL－術(shù)中失血量－引流量；( 6 ) 輸血率：輸血人數(shù)占各組總?cè)藬?shù)的百分比；( 7 ) 靜脈血栓發(fā)生率：術(shù)后第 2 天、2 周、1 個月的固定時間點或出現(xiàn)深靜脈血栓的臨床癥狀時予以患者下肢血管超聲檢查，觀察患者是否出現(xiàn)肌靜脈血栓或深靜脈血栓；( 8 ) 記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用±s表示，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組術(shù)后 Hb、Hct 變化比較

兩組術(shù)后 1 天和術(shù)后 3 天的 Hb 及 Hct 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 )；兩組 Hb 降低值及 Hct降低值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 ) ( 表 2 )。

二、兩組臨床指標(biāo)比較

兩組引流量、總失血量、術(shù)中失血量、隱性失血量、輸血率、靜脈血栓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 ) ( 表 3 )。

三、兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組 7 例 ( 11.67% ) 和對照組 6 例 ( 10.00% )患者術(shù)后發(fā)生惡心、嘔吐，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2＝0.086，P＝0.769 )。對這部分患者肌肉注射鹽酸甲氧氯普胺注射液 10 mg 后，癥狀緩解。兩組未觀察到其它明顯的不良反應(yīng)。

表 2 兩組術(shù)后 Hb、Hct 變化比較 (±s)Tab.2 Comparison of postoperative Hb and Hct changes between the two groups (±s)

表 2 兩組術(shù)后 Hb、Hct 變化比較 (±s)Tab.2 Comparison of postoperative Hb and Hct changes between the two groups (±s)

組別 Hb (術(shù)后 1 天 g / L ) Hct ( % ) Hb 降低值 ( g / L ) Hct 降低值 ( % )術(shù)后 3 天 術(shù)后 1 天 術(shù)后 3 天觀察組 ( n = 60 ) 111.22±12.13 98.87±8.08 34.98±2.77 28.33±4.15 29.19±16.42 10.47±5.55對照組 ( n = 60 ) 110.18±11.83 101.58±8.75 34.67±4.56 29.55±3.19 26.30±18.17 9.00±4.73 t 值 0.476 -1.766 0.427 -1.801 0.914 1.557 P 值 0.118 0.080 0.670 0.074 0.363 0.122

表 3 兩組臨床指標(biāo)比較 (±s)Tab.3 Comparison of clinical indexes between the two groups (±s)

表 3 兩組臨床指標(biāo)比較 (±s)Tab.3 Comparison of clinical indexes between the two groups (±s)

組別 引流量 ( ml ) 總失血量 ( ml ) 術(shù)中失血量 ( ml ) 隱性失血量 ( ml ) 輸血率 ( % ) 靜脈血栓發(fā)生率 ( % )觀察組 ( n = 60 ) 116.52±26.42 449.25±80.78 113.59±30.26 234.87±44.76 1 ( 1.67 ) 1 ( 1.67 )對照組 ( n = 60 ) 115.40±30.13 456.73±96.70 115.69±20.30 235.37±33.01 2 ( 3.33 ) 0 ( 0.00 )t 值 0.217 -0.460 -0.446 -0.070 0.342 1.008 P 值 0.829 0.646 0.656 0.944 0.559 0.315

討 論

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎是骨科的常見疾病，多發(fā)于中老年人，其病理基礎(chǔ)主要為退行性變，典型臨床癥狀為膝關(guān)節(jié)疼痛并以上下樓梯為甚，可伴有關(guān)節(jié)腫脹、積液、彈響，隨著病情加重，可引起關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重影響患者下肢功能及生活質(zhì)量[9]。TKA 能迅速而顯著緩解患者膝部疼痛、矯正關(guān)節(jié)畸形，恢復(fù)機械軸線，改善功能障礙，是治療經(jīng)保守治療無效的終末期膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的有效方法[10]。但如何降低 TKA 所導(dǎo)致的高失血量及高輸血率及其所致的并發(fā)癥發(fā)生率一直是關(guān)節(jié)外科亟待解決的難題。近年來，包括促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)用、自體血回輸、術(shù)中控制性降壓、術(shù)中應(yīng)用止血帶及局部止血藥物的應(yīng)用等措施被應(yīng)用于減少 TKA 圍術(shù)期的出血，但其具體效果報道不一[11]。但據(jù)統(tǒng)計，在骨科手術(shù)中，除手術(shù)創(chuàng)傷直接出血外，由創(chuàng)傷引起的纖溶反應(yīng)增強所致的失血約占總失血量的 60% 左右[12]。而在 TKA 中止血帶被廣泛應(yīng)用，其被證實可減少術(shù)中出血，保持手術(shù)視野清晰并縮短手術(shù)時間[9]。止血帶的應(yīng)用雖然減少了置換過程中手術(shù)創(chuàng)傷所致的出血，但松解止血帶后所引起的組織缺血再灌注損傷可促使纖溶－凝血失衡，進一步激活纖溶系統(tǒng)過度反應(yīng)，導(dǎo)致出血量增加[13]。因此，可以通過應(yīng)用抗纖溶藥物抑制纖溶系統(tǒng)亢進而減少失血。

TXA 是臨床上常用的一種人工合成的強效抗纖溶藥，作為賴氨酸衍生物其主要通過競爭性抑制作用，高度結(jié)合纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點，使纖溶酶原與纖維蛋白不能結(jié)合，從而抑制纖維蛋白降解，穩(wěn)定纖維血栓，發(fā)揮止血作用[14]。一項匯聚了2720 例的薈萃分析顯示，在關(guān)節(jié)置換術(shù)中，TXA 可以顯著降低總失血量和異體輸血的需要，而不會明顯增加深靜脈血栓形成及肺栓塞的風(fēng)險[15]?！吨袊y、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期抗纖溶藥序貫抗凝血藥應(yīng)用方案的專家共識》[16]對 TKA 圍術(shù)期 TXA 靜脈、局部或靜脈和局部聯(lián)合應(yīng)用的劑量、應(yīng)用方法均做了推薦，但有關(guān)口服 TXA 的研究還較為缺乏，口服的劑量及時間間隔還無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，在手術(shù)開始時纖溶過程即啟動，初次髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后 6 h 纖溶亢進達峰值，持續(xù)約 24 h[17]。根據(jù)TXA 的藥代動力學(xué)特點，口服 TXA 后 2 h 達最高濃度，可維持血藥濃度 6 h[18]。Cao 等[19]研究表明，在 TKA 圍術(shù)期多次口服 TXA 與只使用一劑和兩劑TXA 相比，可進一步減少失血，Hb 和 Hct 下降，抑制術(shù)后纖溶，且不增加并發(fā)癥風(fēng)險。故本研究觀察組患者均在術(shù)前 2 h 口服 TXA 并每間隔 6 h 口服一次，直至血藥濃度可維持至術(shù)后 24 h。Kayupov等[20]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前 2 h 口服約 2 g TXA 和靜脈應(yīng)用 1 g TXA 是等效的，均能降低髖關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期的失血量。故本研究中采用每次口服 TXA 的劑量為2 g，靜脈滴注的劑量為 1 g。Fillingham 等[21]進行的隨機對照研究表明，以口服和靜脈的不同方式分別予以行 TKA 的患者 TXA，兩組患者在總出血量、引流量、住院時間及并發(fā)癥等方面無明顯差異且口服可以明顯減少醫(yī)療費用；Yuan 等[22]研究表明，口服、靜脈及局部三種 TXA 給藥方式均能顯著降低了 TKA 術(shù)后 Hb 丟失，輸血次數(shù)和輸血費用，而口服 TXA 較其它兩種 TXA 給藥方式相比成本最低；在安全性方面，一項 Meta 分析顯示，無論何種給藥方式，TXA 的使用均不會增加靜脈血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險[23]。本研究結(jié)果顯示，口服及靜脈使用 TXA 兩組術(shù)后 1 天和術(shù)后 3 天的 Hb 及 Hct 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 )；Hb 降低值及 Hct 降低值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 )；兩組引流量、總失血量、術(shù)中失血量、隱性失血量、輸血率、靜脈血栓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 )；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05 )。結(jié)果提示，在 TKA 圍術(shù)期多次口服 TXA 與多次靜脈使用 TXA 在減少圍術(shù)期出血量、輸血風(fēng)險及靜脈血栓的發(fā)生率等方面無明顯差異。對 TKA 而言，口服TXA 與靜脈使用 TXA 在血液保留及安全性方面效果相當(dāng)，但口服 TXA 的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在 TXA 口服制劑價格較注射制劑價格便宜得多，且給藥方便，無相關(guān)的輸液費用及人力成本，也符合快速康復(fù)外科的限制性輸液策略。口服 TXA 的不良反應(yīng)較少，主要包括食欲不振、惡心、嘔吐、胃灼熱、瘙癢、皮疹等，本研究中患者的不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理均能緩解。目前，國內(nèi)對比口服和靜脈多次使用 TXA 對TKA 圍術(shù)期出血量、輸血風(fēng)險及靜脈血栓的發(fā)生率等方面的影響的研究較少，本研究中 TXA 的使用根據(jù) TXA 的藥代動力學(xué)特點，采取了每 6 h 給藥 1 次使血藥濃度能維持術(shù)后纖溶亢進的 24 h 的方法，并考慮了口服及靜脈使用 TXA 吸收率的差異采用了不同劑量，可能得到更客觀的結(jié)論。

綜上所述，在 TKA 圍術(shù)期多次口服 TXA 與多次靜脈使用 TKA 在減少圍術(shù)期出血量、輸血風(fēng)險及靜脈血栓的發(fā)生率等方面效果相當(dāng)，但更具有低成本優(yōu)勢。本研究未對患者使用 TXA 后的凝血指標(biāo)進行動態(tài)觀察，未統(tǒng)計患者具體住院時間及住院費用，本研究樣本量較小，隨訪時間較短，研究對象僅限于初次單側(cè) TKA，對于靜脈及口服 TXA 的有效性及安全性還需要多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究進行驗證。