非布司他與別嘌醇治療高齡高尿酸血癥患者的效果和安全性

劉巖，李斯琪，劉兵，黃帶發(fā)，劉艷霞

[國家老年疾病臨床研究中心，北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心干二科，沈陽 110016]

痛風(fēng)是一種臨床常見的代謝性疾病，由于嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所致，以高尿酸血癥和晶體性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)。高尿酸血癥也是糖尿病、冠心病、心力衰竭、心房顫動及高血壓等多種慢性疾病的重要危險因素[1-2]。近年來，我國痛風(fēng)和高尿酸血癥的患病率持續(xù)升高[3]。老年人中高尿酸血癥發(fā)病率亦逐年升高，有效地控制血尿酸水平能給老年痛風(fēng)患者帶來臨床獲益。

別嘌醇和非布司他是臨床常用的降尿酸藥物。別嘌醇是一種有效并且耐受性較好的藥物，但因剝脫性皮炎和偶發(fā)的致命性超敏反應(yīng)在一定程度上限制了別嘌醇的臨床應(yīng)用[4]。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)發(fā)表的痛風(fēng)指南中[5]指出HLA-B5801等位基因是別嘌醇產(chǎn)生的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的高危因素。非布司他可減少嘌呤的合成，而且對嘌呤嘧啶代謝酶的影響較小[6-8]。有研究顯示，與別嘌醇相比抗痛風(fēng)藥物非布司他可能增加心臟相關(guān)性死亡的風(fēng)險。也有研究報道[9]與別嘌醇相比，非布司他治療發(fā)生心肌梗死、卒中、新發(fā)心力衰竭、冠脈血運(yùn)重建或全因死亡的風(fēng)險無差異。別嘌醇和非布司他在高齡老年患者中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少。為此，本研究將比較別嘌醇和非布司他在中國高齡痛風(fēng)患者中控制尿酸水平的安全性和有效性，為高齡痛風(fēng)患者降尿酸治療積累經(jīng)驗(yàn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2019年6月在我院就診的高齡高尿酸血癥患者，共200例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書并能遵守研究方案要求；年齡≥80歲；存在血尿酸升高(正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L)；計算尿酸排泄率為生成過多型或混合型(尿酸清除率/肌酐清除率>5%)；既往有痛風(fēng)發(fā)作史，符合ACR急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近2周有急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作者；近1個月有心絞痛、心力衰竭等嚴(yán)重心血管疾病發(fā)病史；繼發(fā)性高尿酸血癥者；肝功能異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)均超過正常值1.5倍；重度腎功能異常：肌酐清除率<30 mL/min；血白細(xì)胞計數(shù)<4.0×109/L，血小板計數(shù)<100×109/L，血紅蛋白<90 g/L或有其他血液系統(tǒng)疾病者；未控制的高血壓(≥160/100 mm Hg)及高血糖者(空腹血糖8.5 mmol/L以上)；消化道潰瘍活動期、惡性腫瘤、酗酒史者；應(yīng)用強(qiáng)的松治療者；應(yīng)用影響尿酸代謝或排泄的藥物且不能或無法停用者：硫唑嘌呤、6-硫基嘌呤、噻嗪類利尿劑、阿司匹林(≥325 mg/d)、氯沙坦、茶堿類等藥物；HLA-B5801基因監(jiān)測陽性，去除不適合別嘌醇治療者。

1.3 研究方法 按照隨機(jī)數(shù)字表法將入選病例分為兩組。非布司他組：口服非布司他40 mg，1次/d。若2周后血尿酸未達(dá)標(biāo)或未明顯下降，調(diào)整為80 mg，1次/d。別嘌醇組：口服別嘌醇50 mg，2次/d。若2周后血尿酸未達(dá)標(biāo)或未明顯下降，調(diào)整為100 mg，2次/d。

兩組均分別于用藥前及用藥后2、4、8、12、24周進(jìn)行隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)測定身高、體質(zhì)量、血壓，計算BMI；分別于用藥前及用藥后2、4、8、12、24周檢測血尿酸(血尿酸<360 μmol/L為達(dá)標(biāo))、肝功能(AST、ALT)、腎功能(肌酐清除率)、血脂(低密度脂蛋白、三酰甘油、膽固醇)、血糖，血常規(guī)、尿常規(guī)等。并記錄不良事件發(fā)生情況。不良事件包括：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作肝功能不全、腎功能不全、血糖升高、腹痛、胃部不適、腹瀉、皮疹、嚴(yán)重的心血管事件、面神經(jīng)炎等。

用藥期間發(fā)生如下情況停藥7 d后復(fù)查指標(biāo)，若仍不達(dá)標(biāo)則終止試驗(yàn)，如恢復(fù)者繼續(xù)用藥：AST和(或)ALT>正常值1.5倍；肌酐清除率<30 mL/min；血白細(xì)胞計數(shù)<3.0×109/L，血小板計數(shù)<80×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值<1.5×109/L。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 非布司他組:年齡(87.25±4.64)歲;男85例，女18例;BMI(23.28±2.73)kg/m2，血尿酸水平(551.55±77.34)μmol/L;其中合并高血壓病者76例，合并2型糖尿病者51例，合并前列腺增生者40例，合并高脂血癥者42例，合并冠心病者77例，合并腦血管病者49例。別嘌醇組:年齡(88.02±4.99)歲;男83例，女14例;BMI(22.56±2.63)kg/m2，血尿酸水平(554.55±82.05)μmol/L，其中合并高血壓病者74例，合并2型糖尿病者56例，合并前列腺增生者40例，合并高脂血癥者40例，合并冠心病者76例，合并腦血管病者47例。

兩組基線性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓、血糖、血尿酸水平及伴發(fā)疾病情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組高齡高尿酸血癥患者一般臨床資料對比

2.2 各組患者不同治療時間點(diǎn)的血尿酸水平 血尿酸水平：整體比較(兩因素重復(fù)測量方差分析)知：血尿酸水平的整體組間差異、時間差異及交互作用均有顯著性意義(P<0.05)兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：治療第2周以后，別嘌醇組的血尿酸水平雖持續(xù)下降，但一直高于非布司他組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。血尿酸達(dá)標(biāo)率：治療2、4、8、12、24周后非布司他組患者的血尿酸達(dá)標(biāo)率分別為59.22%(61例)、65.05%(67例)、69.90%(72例)，72.82%(75例) 和74.76%(77例)，未達(dá)標(biāo)者血尿酸水平也明顯下降。別嘌醇組各時間點(diǎn)血尿酸達(dá)標(biāo)率分別為40.21%(39例)、45.36%(45例)、51.55%(50例)、57.73%(56例)和 59.79%(58例)。用藥2、4、8、12、24周兩組血尿酸達(dá)標(biāo)率持續(xù)升高(用藥8周后兩組藥物均未加量)，非布司他組血尿酸達(dá)標(biāo)率顯著高于別嘌醇組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組高齡高尿酸血癥患者不同時間點(diǎn)血尿酸比較

表3 兩組高齡高尿酸血癥患者不同時間點(diǎn)血尿酸達(dá)標(biāo)率比較(%)

2.3 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 在觀察期間非布司他組患者不良反應(yīng)共5例，發(fā)生率5.83%(痛風(fēng)發(fā)作1例，輕度肝功異常3例，腹痛2例)；別嘌醇組不良反應(yīng)共6例，發(fā)生率6.19%(皮疹2例，輕度肝功異常2例，腹瀉2例)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.170，P=0.680)。兩組患者在觀察期間均未發(fā)生嚴(yán)重心血管事件等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙所致以血尿酸升高為主要特征的一組代謝性疾病，臨床表現(xiàn)主要包括高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石、痛風(fēng)性腎病及腎尿酸結(jié)石等[10]。血尿酸增高是痛風(fēng)發(fā)作的生化基礎(chǔ)和危險因素，痛風(fēng)患者應(yīng)長期使用藥物降低血尿酸水平[11]。高尿酸血癥與心血管疾病的多種危險因素相關(guān)，包括高血壓、糖尿病和代謝綜合征等。因此，尿酸升高可以直接和間接增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險和死亡風(fēng)險[12-13]。降低血尿酸水平，可以減少痛風(fēng)發(fā)作，降低心血管疾病風(fēng)險。痛風(fēng)的治療主要是降低患者血尿酸水平來改善患者的臨床癥狀，減少痛風(fēng)發(fā)作的頻率[14]。目前臨床應(yīng)用的降尿酸藥物主要包括促進(jìn)尿酸排泄類藥物(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆等)和抑制尿酸合成類藥物(別嘌呤醇、非布司他等)。

別嘌醇是目前應(yīng)用最為廣泛的抑制尿酸形成的藥物之一，該藥物為嘌呤類似物，別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸生成。別嘌醇在治療高尿酸血癥中存在一定的局限性，主要包括采用常規(guī)劑量不能達(dá)標(biāo)，有時還可能引起危及生命的皮疹和/或嚴(yán)重的多系統(tǒng)超敏反應(yīng)綜合征等。別嘌醇超敏反應(yīng)在亞洲人群中發(fā)病率較高[4]，與HLA-B5801等位基因相關(guān)。在亞裔人種，包括中國漢族人當(dāng)中此基因的陽性率較高，HLA-B5801等位基因在白人中陽性率大約為2%，在中國漢族人中為6%～8%。檢測HLA-B5801等位基因有助于篩選出超敏反應(yīng)高?；颊摺７遣妓舅且环N新型的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，與別嘌呤醇相比具有更高的選擇性，且對嘌呤或嘧啶代謝的其他酶沒有影響。國內(nèi)外已有多項(xiàng)針對非布司他降低尿酸療效的研究[15-17]，顯示非布司他能有效降低血尿酸水平，且輕度或中度腎功能損害的患者使用劑量和療效不受影響。上市后藥物不良反應(yīng)監(jiān)測[9]顯示非布司他增加心臟相關(guān)死亡和全因死亡的風(fēng)險。但近期研究[18]顯示與別嘌醇相比，非布司他治療發(fā)生心肌梗死、卒中、新發(fā)心力衰竭、冠脈血運(yùn)重建或全因死亡的風(fēng)險無差異；使用非布司他的心力衰竭惡化風(fēng)險略低于別嘌醇。因此，需要更多的針對亞洲或中國患者的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證非布司他的心血管安全性，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

本研究發(fā)現(xiàn)高齡高尿酸血癥患者口服非布司他40 mg/d，治療2周后血尿酸達(dá)標(biāo)率即可達(dá)到59.22%，明顯高于別嘌醇組血尿酸的達(dá)標(biāo)率(40.21%)。由于本研究中研究對象均為80歲以上的高齡患者，生活相對規(guī)律，海鮮、啤酒等高嘌呤飲食攝入較少，咀嚼能力及消化功能相對較弱，因此入組時血尿酸水平升高不是特別明顯，入組后患者能夠更嚴(yán)格的遵守低嘌呤飲食要求，飲食方面依從性更好，達(dá)標(biāo)率相對較高。提示對于能夠嚴(yán)格遵守低嘌呤飲食要求的高齡高尿酸血癥患者，非布司他40 mg/d即可滿足大多數(shù)高齡患者控制尿酸水平的臨床需要，能夠快速、有效地降低血尿酸水平。

另外，出于安全因素的考慮，用藥8周后血尿酸未達(dá)標(biāo)的患者并未繼續(xù)增加藥物的劑量，但持續(xù)用藥后兩組患者血尿酸達(dá)標(biāo)率仍繼續(xù)升高，提示持續(xù)口服降尿酸藥物有助于進(jìn)一步鞏固降尿酸治療的效果，對于一些短期口服降尿酸藥物后尿酸達(dá)標(biāo)不理想的患者，適當(dāng)延長口服降尿酸藥物持續(xù)時間有助于更好的降尿酸治療。

本研究中用藥2、4、8、12、24周非布司他組血尿酸達(dá)標(biāo)率顯著高于別嘌醇組，提示對于高齡高尿酸血癥患者，非布司他降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇，長期應(yīng)用非布司他療效是否優(yōu)于別嘌醇有待延長觀察時間，擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步觀察研究。

本研究中非布司他組總不良反應(yīng)發(fā)生率5.83%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。痛風(fēng)發(fā)作是降尿酸治療中不可避免的不良事件，尤其是在治療初期，發(fā)病率更高，其原因主要是由于體內(nèi)尿酸晶體的快速溶解所致。本研究中，使用非布司他降尿酸治療的患者在前兩周有1例出現(xiàn)痛風(fēng)的發(fā)作，應(yīng)用低劑量非甾體抗炎藥物(NSAIDs)后好轉(zhuǎn)，痛風(fēng)發(fā)病率不高可能與高齡患者應(yīng)用劑量較小有關(guān)。對于痛風(fēng)患者在降尿酸治療初期可采用秋水仙堿或低劑量NSAIDs進(jìn)行預(yù)防。另外，非布司他組更易出現(xiàn)肝功損害，而皮疹等過敏事件則更多見于別嘌醇組。兩組均有腹痛、腹瀉等輕微不良反應(yīng)發(fā)生。因此，在用藥過程中，應(yīng)警惕患者出現(xiàn)消化道副作用，必要時給予止吐藥物或抑酸藥物對癥治療。另外，高齡人群常合并高血壓、糖尿病等合并癥，肝腎功能貯備降低，心血管疾病發(fā)病率較高，需高度重視用藥安全性。在研究24周觀察期內(nèi)，沒有死亡、心血管病等惡性事件及肝、腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，安全性較好。

綜上所述，對于80歲以上中國高齡痛風(fēng)患者，非布司他可快速、安全有效降低血尿酸水平，劑量不宜超過80 mg/d，對于短期(8周內(nèi))血尿酸不達(dá)標(biāo)的患者，繼續(xù)應(yīng)用可提高達(dá)標(biāo)率。