舒芬太尼聯(lián)合普瑞巴林和羥考酮治療晚期胰腺癌的臨床效果

趙新華 夏 晶

胰腺癌約有90%起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌，是惡性程度極高、預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤之一，患病后5 年內(nèi)生存率不足1%，臨床診斷和治療難度較大［1］。由于早期確診率不高，患者接受正規(guī)治療時(shí)往往已進(jìn)入中晚期階段，手術(shù)死亡率較高而治愈率很低［2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌男性患者與女性比例為（1.5 ～2）:1，而絕經(jīng)后女性發(fā)病率與男性較為相近［3］。胰腺癌變灶解剖學(xué)位置隱匿特殊，尤其容易侵害周圍組織和神經(jīng)，故患者常伴發(fā)神經(jīng)病理性疼痛和感受性疼痛，病程進(jìn)入晚期時(shí)疼痛加劇，患者生存質(zhì)量急劇下降［4］。阿片類藥物是臨床常用止痛藥，成分主要為從阿片中提取的生物堿及體內(nèi)外衍生物，可與中樞特異性受體相互作用，從而有效緩解疼痛［5］。在癌痛治療中，患者往往會對一種阿片類藥物產(chǎn)生耐受性，導(dǎo)致藥物效果欠佳。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合抗驚厥或抗抑郁藥物有助于提高癌痛控制效果，本研究選取102 例晚期胰腺癌患者，旨在探討舒芬太尼聯(lián)合普瑞巴林和羥考酮的應(yīng)用效果和價(jià)值，報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2015 年5 月至2019 年10 月于本院住院治療的晚期胰腺癌患者，共計(jì)102 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；臨床經(jīng)病理組織學(xué)檢驗(yàn)確診胰腺癌；符合TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期［6］；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6 個(gè)月；疼痛VAS 評分≥6分；精神意識正常，可正確表述主觀感受；簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對研究藥物不適用者；合并其他原因引起的疼痛。根據(jù)止痛方法對患者進(jìn)行分組對照研究，A 組32 例，給予單純羥考酮止痛；B 組34 例，給予普瑞巴林聯(lián)合羥考酮止痛；C組36例，給予舒芬太尼聯(lián)合普瑞巴林和羥考酮止痛。A組中男性17例、女性15例，平均年齡（67.8 ±4.3）歲，Ⅲ期18例、Ⅳ期14 例；B 組中男性19 例、女性15 例，平均年齡（68.1 ±4.5）歲，Ⅲ期19例、Ⅳ期15 例；C組中男性21 例、女性15 例，平均年齡（68.3 ±4.2）歲，Ⅲ期22 例、Ⅳ期14 例。上述資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P ＞0.05）。研究獲倫理委員會審批。

1.2 研究方法

1.2.1 A組給予單純羥考酮止痛：口服鹽酸羥考酮緩釋片［奧施康定，萌蒂（中國）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號J20140125，規(guī)格10mg］，初始劑量10mg，每隔12小時(shí)服用1次；根據(jù)患者實(shí)際病情嚴(yán)格控制后續(xù)滴定劑量，以達(dá)到理想止痛效果。

1.2.2 B組給予普瑞巴林聯(lián)合羥考酮止痛：在A組基礎(chǔ)上加用普瑞巴林膠囊（樂瑞卡，美國輝瑞制藥公司，批準(zhǔn)文號J20160021，規(guī)格75mg），初始劑量75mg，第1 ～3天每隔12 小時(shí)服用1次；第4 ～7 天劑量調(diào)整為150mg；患者不可耐受時(shí)酌情減量。

1.2.3 C組給予舒芬太尼聯(lián)合普瑞巴林和羥考酮止痛：普瑞巴林和羥考酮用藥同B組，并行持續(xù)泵注枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號H20054171，規(guī)格1ml：50μg），電子泵注入2.5μg 為負(fù)荷劑量，泵中濃度1.0μg／ml，采用滴定法逐步調(diào)整單位時(shí)間內(nèi)給藥量，出現(xiàn)不耐受不良反應(yīng)或止痛效果理想時(shí)保持維持劑量。

1.2.4 三組患者住院期間發(fā)生爆發(fā)痛可根據(jù)具體情況即時(shí)皮下注射嗎啡注射液。

1.3 評價(jià)指標(biāo) ①采用EORTC QLQ-C30量表分別評估三組患者治療前后生活質(zhì)量［7］，包括角色功能、軀體功能、社會功能、疲乏、整體生活質(zhì)量5 個(gè)方面，評分越高說明生活質(zhì)量越好。②采用疼痛視覺模擬評分法（VAS 評分）評估患者治療前、治療7天、14天、30天全天最劇烈癌痛程度［8］，0 ～10 分，分值越高說明疼痛程度越嚴(yán)重。③比較治療前后各組患者每日嗎啡使用量。④記錄治療期間藥物不良反應(yīng)情況，包括頭暈、口干、便秘、惡心、嗜睡，統(tǒng)計(jì)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究所得數(shù)據(jù)均由SPSS 20.0 軟件處理，計(jì) 量資料用（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，分別采用t、χ2檢驗(yàn)，三組間比較用F 檢驗(yàn)。P ＜0.05 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 三組患者治療前后VAS評分變化 見表1。治療前，三組VAS評分差異不大（P ＞0.05）；治療后7 天、14 天、30 天，各組評分逐漸降低，C 組優(yōu)于B 組、A 組，組間差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表1 治療前后三組患者VAS評分變化單位：分

2.2 三組患者治療前后生活質(zhì)量變化 見表2。治療前，三組生活質(zhì)量各項(xiàng)評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，三組間比較有顯著差異（P ＜0.05）。

表2 治療前后三組患者生活質(zhì)量變化 單位：分

表3 治療前后三組患者嗎啡使用情況 單位：mg／d

2.3 三組患者治療前后嗎啡使用情況 見表3。相較于治療前，C組患者每日嗎啡使用量顯著降低，且低于B 組和A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.4 三組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表4。C組各種不良反應(yīng)總發(fā)生率低于其他兩組，組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表4 治療期間三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例（%）

3.討論

胰腺癌是高度惡性腫瘤之一，具體病因尚不完全明確，一般認(rèn)為吸煙、飲酒、過量飲用咖啡、環(huán)境污染、遺傳基因、高脂肪和高蛋白飲食等因素均與之有一定關(guān)聯(lián)［9］。既往研究中表明，糖尿病患者發(fā)生胰腺癌概率明顯高于普通人群，而慢性胰腺炎患者也有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成為胰腺癌［10］。胰腺癌的病灶位置、病情進(jìn)展以及鄰近器官受損程度在一定程度上決定了患者臨床表現(xiàn)，常見的癥狀有上腹部飽脹不適和疼痛，部分早期患者存在自覺痛但無壓痛感［11］。癌灶入侵內(nèi)臟包膜、腹膜或腹膜后組織時(shí)，可產(chǎn)生明顯壓痛。晚期胰腺癌患者癌痛劇烈且難以控制，對于機(jī)體功能減退、痛閾下降、疼痛敏化人群，尤其是老年患者來說，常因顧慮藥物副作用和疼痛控制效果不佳而畏懼治療，甚至產(chǎn)生自殺念頭［12］。根據(jù)病理解剖位置，胰腺癌灶極易累及周圍組織和神經(jīng)，從而形成感受與神經(jīng)病理混合性疼痛，也是造成癌痛的主要原因，積極控制癌痛是臨床改善胰腺癌住院患者病情的首要任務(wù)。

羥考酮是一種具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛效果的半合成阿片類藥物，生物利用度高，給藥途徑多，在臨床中應(yīng)用廣泛［13］。其藥理機(jī)制與嗎啡相似，主要是通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體作用起到鎮(zhèn)痛效果，但實(shí)踐表明連續(xù)使用高劑量羥考酮后中斷藥物或減量可導(dǎo)致戒斷綜合征，提示本品與其他阿片類藥物一樣存在常見不良反應(yīng)［14］。晚期胰腺癌神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制復(fù)雜，止痛仍以口服藥物為主。成人癌痛指南提出聯(lián)合抗驚厥或抗抑郁藥物可作為神經(jīng)病理性疼痛一線治療方式。普瑞巴林是抗驚厥藥物，是一種新型的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸類似物，在外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生作用，可阻斷鈣通道，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而對神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生抑制，起到控制疼痛和疼痛敏化效果。普瑞巴林聯(lián)合羥考酮使用藥物副作用有所疊加，因此患者對用藥多持猶豫態(tài)度，臨床推廣存在一定難度。

舒芬太尼臨床用作鎮(zhèn)痛藥，親脂性是芬太尼的2 倍左右，作用于μ阿片受體，更容易通過血腦屏障與血漿蛋白結(jié)合。本品通過靜脈泵注快速吸收后，在蛛網(wǎng)膜間隙與脊髓背角阿片μ1受體高選擇性結(jié)合，同時(shí)干預(yù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺敏化，減少爆發(fā)痛次數(shù)和強(qiáng)度，經(jīng)過肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，舒芬太尼能夠形成N-去烴基、O-去甲基代謝物，由腎臟代謝排出。學(xué)者楊影［15］等人研究普瑞巴林聯(lián)合羥考酮與單純羥考酮在老年晚期胰腺癌治療中的止痛效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥優(yōu)于單純羥考酮組，普瑞巴林的應(yīng)用對疼痛控制迅速有效，還有利于減少阿片類藥物劑量。本研究在此基礎(chǔ)上比較單純羥考酮、普瑞巴林聯(lián)合羥考酮以及舒芬太尼聯(lián)合普瑞巴林和羥考酮3種用藥方式對晚期胰腺癌的止痛效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C 組患者VAS評分顯著降低，且低于B組、A組，患者生活質(zhì)量明顯提高，提示舒芬太尼聯(lián)合普瑞巴林和羥考酮效果更為理想；與治療前比較，C組每日嗎啡使用量降低，不良反應(yīng)發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他兩組，表明本組治療方式臨床具有良好的安全性。

綜上所述，舒芬太尼聯(lián)合普瑞巴林和羥考酮對改善晚期胰腺癌患者疼痛、提高生活質(zhì)量效果顯著，有助于減少嗎啡使用量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得推廣應(yīng)用。