丁苯酞注射液聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷治療進(jìn)展性腦梗死的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳梓斌 李寧虎 姜藹玲

進(jìn)展性腦梗死是急性腦梗死中常見(jiàn)臨床亞型，起病急，進(jìn)展快，病情重，死亡致殘率高，是較為棘手的腦血管疾病［1］，目前尚缺乏安全有效的藥物治療。丁苯酞是近年我國(guó)腦血管疾病治療領(lǐng)域的化學(xué)新藥，多個(gè)丁苯酞注射液聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷治療進(jìn)展性腦梗死的臨床試驗(yàn)表明，丁苯酞改善腦梗死局部微循環(huán)，抑制神經(jīng)凋亡，保護(hù)神經(jīng)；阿司匹林及氯吡格雷雙重抗血小板藥物治療則有效抑制血栓擴(kuò)展或再形成，起到協(xié)同作用，阻止疾病進(jìn)展，從而改善進(jìn)展性腦梗死患者的結(jié)局指標(biāo)，顯示了良好的有效性和安全性［2］。本文為了客觀系統(tǒng)地評(píng)價(jià)丁苯酞注射液聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷在進(jìn)展性腦梗死治療中的療效及安全性，依照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，應(yīng)用多種結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究，為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.資料和方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 患者類型：進(jìn)展性腦梗死患者，年齡、性別不限。進(jìn)展性腦梗死的定義符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，或符合WHO卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT 或MRI 排除出血性腦卒中。

1.1.3 干預(yù)措施：任何類型的丁苯酞注射液、阿司匹林、氯吡格雷，劑型、療程和劑量不限。所有患者均給予維持水電解質(zhì)平衡，控制血糖血壓等常規(guī)治療，觀察組和對(duì)照組所用的其他治療應(yīng)該一致。觀察組為丁苯酞注射液25mg，每日2 次靜脈滴注，兩組均給予阿司匹林片和氯吡格雷片。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：采用以下一項(xiàng)或多項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的試驗(yàn)均被納入：①治療結(jié)束后神經(jīng)功能缺損評(píng)分變化或神經(jīng)功能缺損改善率，包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS 評(píng)分）；②隨訪期末生活質(zhì)量評(píng)分，包括Barthel Index（BI指數(shù)）、ADL、mRS；③死亡或惡化發(fā)生率，顱內(nèi)出血發(fā)生率；④不良反應(yīng)事件。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：兩組常規(guī)治療不一致、綜述、基礎(chǔ)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)報(bào)道、不能獲取全文和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)不完整，無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)中心資料庫(kù)（CENTRAL），PUBMED，EMBASE，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2019年12月。手工檢索相關(guān)雜志、會(huì)議論文、臨床研究注冊(cè)網(wǎng)站以及各論文的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞：butylphthalide，aspirin，clopidogrel and progressive cerebral infraction等；中文檢索詞：丁苯酞，恩必普，阿司匹林，氯吡格雷和進(jìn)展性腦梗死等，以上作為主題詞、自由詞，運(yùn)用邏輯符、通配符及范圍算符等制定檢索式。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行檢索，提取數(shù)據(jù)以及質(zhì)量評(píng)價(jià)，交叉核對(duì)結(jié)果，如有分歧，通過(guò)討論或由第三位研究者協(xié)助解決。若數(shù)據(jù)缺失，通過(guò)與文獻(xiàn)作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行：包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。定量資料用均方差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）表示效應(yīng)量大小，分類資料使用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，二者都用95%的可信區(qū)間表示（CI）。使用I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行，反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型。若收集的研究足夠多，則潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進(jìn)行分析。若臨床數(shù)據(jù)不能進(jìn)行meta分析，則進(jìn)行描述性分析。

2.結(jié)果

2.1 納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià) 初步檢索到152 篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)閱讀題目和文摘，篩選出文獻(xiàn)69篇，經(jīng)閱讀全文排除50篇不相關(guān)文獻(xiàn)，2篇文獻(xiàn)為非RCT，最終納入17 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［2，4～19］，共1944 例患者，其中觀察組972 例，對(duì)照組972例。觀察組藥物為丁苯酞注射液聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷，對(duì)照組為阿司匹林和氯吡格雷，兩組其他治療一致。試驗(yàn)時(shí)間最長(zhǎng)30 天，最短14 天。所有納入的研究均來(lái)自國(guó)內(nèi)。17個(gè)研究均提供和分析了治療組和對(duì)照組的基線資料（研究設(shè)計(jì)、性別、平均年齡、療程、結(jié)局指標(biāo)等）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究特點(diǎn)

續(xù)表1

17個(gè)研究［2，4～19］均提到隨機(jī)分組，其中4 個(gè)研究［5，6，8，13］描述隨機(jī)方法，如隨機(jī)數(shù)字表法或電腦隨機(jī)，2 個(gè)研究［11，12］采用入院順序分組。所有研究均未提到分配隱藏、盲法。所有研究未對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中的退出或失訪進(jìn)行詳細(xì)描述及意向性分析。所有研究均報(bào)道了試驗(yàn)預(yù)設(shè)的測(cè)量指標(biāo)。7 個(gè)研究［2，5，8，11，13，18，19］報(bào)道了試驗(yàn)中的不良事件。

2.2 療效分析結(jié)果

2.2.1 臨床有效率及惡化率的評(píng)價(jià)：11 個(gè)研究［2，5，7，8，13～19］報(bào)告了臨床有效率，觀察組604 例，對(duì)照組604 例，各組間無(wú)異質(zhì)性（P ＝0.95，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR ＝3.20，95% CI 2.32 ～4.42，P ＜0.00001），表明觀察組的臨床有效率明顯高于對(duì)照組，見(jiàn)圖1。5個(gè)研究［13～17］報(bào)告了病情惡化情況，觀察組308 例，對(duì)照組308 例，各研究間異質(zhì)性較?。≒ ＝0.01，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示（OR ＝0.33，95%CI 0.14 ～0.77，P ＝0.01），表明對(duì)照組的病情惡化率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。

2.2.2 神經(jīng)功能缺損改善的評(píng)價(jià)（NIHSS評(píng)分）：納入研究使用不同的指標(biāo)評(píng)價(jià)了神經(jīng)功能缺損的改善情況，試驗(yàn)患者病情嚴(yán)重程度、療效測(cè)評(píng)時(shí)間各試驗(yàn)不完全一致，均在治療前后測(cè)量一次指標(biāo)。15 項(xiàng)研究［2，4～13，16～19］報(bào)道了治療結(jié)束后NIHSS評(píng)分，共1788例有效，其中丁苯酞觀察組894 例，對(duì)照組894例，各研究間異質(zhì)性較大（P ＜0.00001，I2＝98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR ＝ －3.86，95% CI －5.16 ～ －2.56），表明觀察組神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P ＜0.00001），見(jiàn)圖3。

圖1 研究臨床有效率分析

2.2.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)（BI指數(shù)）：13 項(xiàng)研究［2，5～13，15，18，19］采用BI指數(shù)量表對(duì)日?；顒?dòng)能力進(jìn)行評(píng)分判斷療效，共1352例有效，其中丁苯酞觀察組676 例，對(duì)照組676 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間異質(zhì)性較大（P ＜0.00001，I2＝97%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示（OR ＝12.61，95% CI 8.58 ～16.64），表明觀察組日常活動(dòng)能力評(píng)分高于對(duì)照組（P ＜0.00001），見(jiàn)圖4。

2.2.4 睡眠情況評(píng)價(jià)：4 個(gè)研究［6，9，12，19］報(bào)道了睡眠情況，其中3個(gè)研究［9，12，19］報(bào)道了匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分（共368例有效），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析結(jié)果為：MD合并＝ －4.67，95% CI －7.89 ～ －1.46，I2＝98%，丁苯酞注射液觀察組與對(duì)照組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明丁苯酞觀察組睡眠質(zhì)量更高，見(jiàn)圖5。

2.3 不良反應(yīng) 7 個(gè)研究［2，4，5，11，13，18，19］報(bào)道了不良反應(yīng)事件。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肝功能異常、胃腸道不適、皮疹等，均采取停藥觀察和對(duì)癥治療等措施，不良反應(yīng)可消失或緩解。納入研究均未報(bào)道顱內(nèi)出血事件。納入的8項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較?。↖2＝0%，P ＝0.77），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR ＝1.31，95% CI ＝0.74 ～2.31，P ＝0.35），見(jiàn)圖6。

3.討論

圖3 神經(jīng)功能缺損改善評(píng)價(jià)分析

圖4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)分析

圖5 睡眠情況評(píng)價(jià)分析

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率分析

進(jìn)展性腦梗死是急性腦梗死的一種特殊類型和過(guò)程，占急性缺血性腦血管病的26% ～43%，一般發(fā)生在腦梗死6 小時(shí)后，神經(jīng)功能呈階梯性加重，使腦梗死病死率增加4 倍以上，嚴(yán)重威脅中老年人健康［20］。目前臨床上尚缺乏特效藥物，故積極探索安全有效治療對(duì)策尤為重要。臨床上常用抗血小板藥物包括阿司匹林及氯吡格雷，阿司匹林能抑制血小板環(huán)氧化酶，阻斷血栓素A2 的生成，而氯吡格雷主要通過(guò)選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb／Ⅲa 復(fù)合物的活化，兩藥以不同機(jī)制最終發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。丁苯酞是我國(guó)化學(xué)Ⅰ類新藥，國(guó)內(nèi)外大量的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)了其對(duì)急性腦梗死的有效性和安全性［21］，其可阻斷缺血性腦卒中多個(gè)病理環(huán)節(jié)：①保護(hù)線粒體，改善腦組織能量代謝，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)；②增加腦組織微血管數(shù)量，增加腦缺血區(qū)血流灌注，改善腦微循環(huán)；③抗缺血后炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少自由基的產(chǎn)生，增強(qiáng)抗氧化酶活性，抑制炎癥因子的釋放［22］。進(jìn)展性腦梗死可能由多種危險(xiǎn)因素及機(jī)制共同參與形成，包括側(cè)支循環(huán)不良、低灌注、血栓擴(kuò)展或再形成、腦水腫、再灌注損傷、出血轉(zhuǎn)化等，其中側(cè)支循環(huán)障礙和血栓的不斷形成，或是造成腦梗死進(jìn)展的主要原因［23］，故治療的關(guān)鍵是及時(shí)搶救缺血半暗帶，盡早控制血栓擴(kuò)展或再形成可能是一種有效手段，即本次研究評(píng)價(jià)丁苯酞注射液與阿司匹林和氯吡格雷藥物聯(lián)用于進(jìn)展性腦梗死，可見(jiàn)丁苯酞能夠改善腦梗死患者側(cè)支微循環(huán)，保護(hù)線粒體、改善能量代謝、增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激，保護(hù)可逆性損傷的神經(jīng)細(xì)胞，同時(shí)阿司匹林、氯吡格雷片通過(guò)不同的途徑抑制血小板生成，更好地起到防止血栓形成或擴(kuò)大的效果，三藥協(xié)同作用，阻止疾病進(jìn)展。本研究綜合分析多個(gè)研究顯示，觀察組患者的臨床有效率和神經(jīng)功能缺損評(píng)分的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，臨床惡化發(fā)生率更低，日常生活能力優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)安全性相近。故認(rèn)為丁苯酞注射液聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷治療急性進(jìn)展性腦梗死是安全有效的，可幫助急性進(jìn)展性腦梗死患者盡快恢復(fù)神經(jīng)功能，降低病殘程度，有較好的臨床推廣價(jià)值。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)為二次研究，結(jié)論的強(qiáng)度受到納入文獻(xiàn)的質(zhì)量等多種因素影響，目前高質(zhì)量論文較少，納入的研究對(duì)隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、失訪或退出情況等雖有描述，但不夠詳細(xì)或無(wú)相關(guān)描述，另外納入的研究來(lái)自不同層次醫(yī)療機(jī)構(gòu)，樣本量少，納入的文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)中文研究，可能會(huì)存在偏倚，各個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，這些差異可能影響最后結(jié)果的判定。

4.結(jié)論

基于當(dāng)前的證據(jù)，丁苯酞注射液聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷能有效改善進(jìn)展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，不良反應(yīng)少。但由于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，期待更多高質(zhì)量、大樣本量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。