基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療血栓閉塞性脈管炎的用藥規(guī)律研究

張 婧， 李 璇， 劉 明， 孫 慶， 王玉濤

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans,TAO）或稱(chēng)Buerger病，是一種發(fā)作性、非動(dòng)脈粥樣硬化性的慢性周?chē)芗膊。嘁?jiàn)于長(zhǎng)期大量吸煙的青壯年，發(fā)展中國(guó)家較發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率高。其高度炎性血栓形成可導(dǎo)致中小血管阻塞，從而導(dǎo)致足趾性壞疽和肢體殘疾[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)TAO發(fā)病原因及機(jī)制的闡述尚未明確，治療上以擴(kuò)血管藥及抗血小板藥物等為主，手術(shù)治療有交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)、動(dòng)脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管形成術(shù)等[2]。雖然近幾年因生活水平的提高，該病發(fā)病率有所下降，但是一旦患病，前期患者會(huì)出現(xiàn)指(趾)節(jié)麻木、蒼白、怕冷，間歇性跛行，后期出現(xiàn)壞疽，甚至指（趾）節(jié)脫落，給患者帶來(lái)極大的痛苦。中醫(yī)藥在治療TAO方面有明顯優(yōu)勢(shì)，諸多醫(yī)家通過(guò)辨證論治治療TAO，處方靈活多變，缺少總結(jié)分析研究，難以把握其藥物之間的關(guān)聯(lián)。本文運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，分析中醫(yī)藥治療TAO的藥物使用頻次和性味歸經(jīng)頻次及證型，聚類(lèi)核心組合以及演化新處方等，挖掘部分醫(yī)家治療TAO的用藥規(guī)律和經(jīng)驗(yàn)，為中醫(yī)藥治療TAO提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 進(jìn)入CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)檢索頁(yè)面，模糊關(guān)鍵詞為“血栓閉塞性脈管炎”、“脫疽”、“脈管炎”、“伯格病”，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間設(shè)置為1989年1月—2019年10月。在網(wǎng)絡(luò)檢索基礎(chǔ)上，結(jié)合手工篩選，篩選出符合條件的文獻(xiàn)410篇。

1.2 處方篩選 納入標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療TAO的文獻(xiàn)，包括醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、名老中醫(yī)醫(yī)案及個(gè)案報(bào)道等。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）完整方藥組成和劑量的文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)質(zhì)量不佳，處方與臨床辨證明顯不符；（3）方藥和劑量完全相同或重復(fù)文獻(xiàn)由同一作者發(fā)表者，以一篇計(jì)；（4）以丸劑、溻漬、中成藥、中藥熏洗等非口服湯劑方法治療者；（5）組方藥物<3味；（6）治療后治療組與對(duì)照組療效比較P＞0.05者。符合以上任一條者，即予排除。共篩選出符合條件方劑600首。

1.3 處方的錄入與核對(duì) 根據(jù)《中國(guó)藥典》統(tǒng)一中藥名稱(chēng)，將符合條件文獻(xiàn)中的方劑中藥組方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)。數(shù)據(jù)資料的匯總采用雙人錄入法：一人錄入，一人核查，以確保數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性及完整性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 通過(guò)平臺(tái)中“數(shù)據(jù)分析”模塊里的“方劑分析”功能，再利用系統(tǒng)“數(shù)據(jù)查詢(xún)”功能，對(duì)錄入的證型、方劑中藥物出現(xiàn)的頻次、性味歸經(jīng)頻次，聚類(lèi)核心組合、關(guān)聯(lián)規(guī)則及新方等做數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 對(duì)所篩選出的治療TAO的600首方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共涉及233味中藥，出現(xiàn)頻次≥60次的藥物有33味，其中前8味分布是當(dāng)歸、甘草、牛膝、丹參、黃芪、赤芍、金銀花、紅花，出現(xiàn)頻次在200次以上，為高頻用藥見(jiàn)表1。

表1 藥物使用頻次≥60次的藥物

2.2 用藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 233味中藥中性溫、寒、平、涼、熱的占比分別為40%、30%、24%、4%、2%，味甘、苦、辛、咸、酸、澀的占比分別為34%、30%、24%、6%、5%、1%，可見(jiàn)性溫、寒、平，味甘、苦、辛的中藥所占比重較大。而223味中藥歸經(jīng)頻次分布情況見(jiàn)圖1，主歸肝經(jīng)、心經(jīng)和脾經(jīng)。

圖1 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 在輔助平臺(tái)的“組方規(guī)律”版塊，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為“140”（即支持度≥23.3%）、置信度為“0.9”，點(diǎn)擊“用藥模式”及“規(guī)則分析”，得到31組常用藥（包括12味中藥）及5條關(guān)聯(lián)規(guī)則。結(jié)果見(jiàn)表2、表3、圖2。

表2 治療TAO方劑中的常用藥組（支持度個(gè)數(shù)≥140）

表3 常用藥物規(guī)則分析

圖2 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.4 無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法新方分析 在平臺(tái)的“新方分析”模塊，設(shè)置相關(guān)度為“8”、懲罰度為“2”、結(jié)果為“4”，點(diǎn)擊“聚類(lèi)”得到13條數(shù)據(jù)。在“聚類(lèi)”基礎(chǔ)上進(jìn)一步點(diǎn)擊“提取組合”，得到28個(gè)3～5味藥物的核心組合，14個(gè)治療TAO的新方組合，分別見(jiàn)表4、表5及圖3。

表4 聚類(lèi)的核心藥物組合

表5 治療TAO的新方組合

圖3 新方組合網(wǎng)絡(luò)圖展示

2.5 關(guān)于證型的分析 通過(guò)查閱和篩選CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于中醫(yī)藥治療TAO的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，由于中醫(yī)辨證論治的靈活診療特點(diǎn)，目前諸多醫(yī)家對(duì)該病的證候分型持不同意見(jiàn)，尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示出現(xiàn)頻次≥10次的證型見(jiàn)圖4。

圖4 關(guān)于TAO證型的統(tǒng)計(jì)

3 討論

TAO屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“脫疽”和“血瘀”范疇，20世紀(jì)50年代初，該病發(fā)病率高，高位截肢率可達(dá)30%～80%，我國(guó)以中藥治療TAO為開(kāi)端，開(kāi)創(chuàng)了中西醫(yī)結(jié)合治療周?chē)懿〉南群覽3]。多年來(lái)，各個(gè)醫(yī)家治療TAO的方法靈活多變，無(wú)論是中醫(yī)醫(yī)案、專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)等，都是醫(yī)家們的智慧結(jié)晶，有著極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5）可以很好的結(jié)合中醫(yī)藥特點(diǎn)，以中醫(yī)數(shù)據(jù)分析為基準(zhǔn)，廣泛應(yīng)用于醫(yī)案的數(shù)據(jù)挖掘、中藥治療疾病的用藥規(guī)律研究、新方研究等方面，在傳承和推動(dòng)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)進(jìn)步上發(fā)揮著巨大作用[4]。TAO在發(fā)病過(guò)程中病理變化曲折多變，治則治法有較大差異，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)可以充分挖掘中醫(yī)藥治療TAO的用藥規(guī)律，提供臨床應(yīng)用依據(jù)。

本研究錄入數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分醫(yī)家開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)常根據(jù)TAO發(fā)展階段的不同或者癥狀差異等在基礎(chǔ)方上臨證加減中藥，采用一方共用法治療TAO，遂缺乏證型統(tǒng)計(jì)，對(duì)這部分的統(tǒng)計(jì)按“未分證型”錄入，結(jié)果共統(tǒng)計(jì)出79個(gè)證型，將“未分證型”排除，出現(xiàn)頻次在前10位證型共12個(gè)：寒凝血瘀證、熱毒證、血瘀證、氣血兩虛證、濕熱證、陽(yáng)虛寒凝證、氣虛血瘀證、陰寒證、氣滯血瘀證、寒濕證、虛寒證、寒凝血脈證。結(jié)果顯示：藥物出現(xiàn)頻次≥60次的有33味，可分為以下幾類(lèi)：（1）活血化瘀藥：牛膝、丹參、紅花、川芎、雞血藤、桃仁、沒(méi)藥、乳香、水蛭、穿山甲、延胡索；（2）清熱藥：赤芍、金銀花、玄參、蒲公英、連翹、紫花地丁、黃柏；（3）補(bǔ)虛藥：當(dāng)歸、甘草、黃芪、黨參、白芍、熟地黃、白術(shù)；（4）溫里藥：熟附子、肉桂、干姜；（5）其他（包括發(fā)散風(fēng)寒、平肝息風(fēng)和利水滲濕藥）：桂枝、細(xì)辛、地龍、蜈蚣、茯苓。從這些藥物的功效類(lèi)別來(lái)看，各個(gè)醫(yī)家在治療TAO時(shí)通常應(yīng)用活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛、清熱解毒、清熱燥濕、補(bǔ)益氣血、溫經(jīng)通脈等治法，這也與其統(tǒng)計(jì)的高頻證型相吻合。

本文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療TAO的方劑中，赤芍，甘草->當(dāng)歸有較高的關(guān)聯(lián)度，其次為金銀花，玄參->當(dāng)歸，玄參->當(dāng)歸，丹參，甘草->當(dāng)歸和金銀花，甘草->當(dāng)歸，置信度均在0.9以上，表示在治療TAO時(shí)用藥多使用當(dāng)歸。分析單味藥出現(xiàn)頻次≥200次的高頻用藥共8味，分別為當(dāng)歸、甘草、牛膝、丹參、黃芪、赤芍、金銀花、紅花。同時(shí)，分析結(jié)果顯示治療TAO常用藥組，當(dāng)歸和甘草、牛膝、丹參、黃芪、赤芍、紅花、金銀花組成藥對(duì)出現(xiàn)頻率高，可見(jiàn)這幾味藥在臨床上治療TAO應(yīng)用相當(dāng)廣泛?！侗静菡分杏涊d：“當(dāng)歸，其味甘而重，故專(zhuān)能補(bǔ)血，其氣輕而辛，故又能行血，補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，誠(chéng)血中之氣藥，亦血中之圣藥也”，有補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛等功效。TAO的發(fā)病機(jī)制尚不明確，除吸煙外，感染、炎癥、遺傳、環(huán)境及自身免疫等均是導(dǎo)致其發(fā)病的重要因素[5]，而現(xiàn)代藥理研究，當(dāng)歸中含有的主要成分：揮發(fā)油、多糖類(lèi)、有機(jī)酸等，在治療TAO過(guò)程中發(fā)揮著鎮(zhèn)痛、造血、調(diào)節(jié)免疫、抗血小板凝集、抗過(guò)敏等作用[6]，為當(dāng)歸治療TAO的有效性提供了藥理支持。張傳奇等[7]將脫疽病的病因病機(jī)總結(jié)為陰陽(yáng)失調(diào)，寒凝致瘀；熱灼精氣，氣血虧虛；氣陰耗傷，脈絡(luò)瘀阻?！秹凼辣Ｔ吩疲骸吧w氣者，血之帥，氣行則血行……氣寒則血凝……”而《醫(yī)宗必讀》曰：“血?dú)饩阋a(bǔ)氣在補(bǔ)血之先……”故甘草和黃芪兩味補(bǔ)氣藥出現(xiàn)在高頻用藥中。甘草還具緩解止痛、清熱解毒、調(diào)和諸藥等功效，黃芪可托毒生肌、益衛(wèi)固表?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)，甘草提取物中含有的多種成分如甘草總皂苷、甘草酸、甘草次酸、甘草總黃酮等均有抗炎殺菌作用；甘草多糖可以保護(hù)免疫功能；甘草酸有較好的抗人巨細(xì)胞病毒的作用[8]。黃芪有對(duì)抗巨細(xì)胞病毒感染的作用，其含有的黃芪莖葉總黃酮可調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫[9]。陳以寬等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在TAO病變血管中存在人巨細(xì)胞病毒的感染，TAO的發(fā)病可能與人巨細(xì)胞病毒感染有關(guān)。金銀花具有清熱解毒、消腫止痛等功效，具有體外抗人巨細(xì)胞病毒的作用[11]。從中西醫(yī)角度解釋了為何在治療TAO時(shí)多使用甘草、黃芪、金銀花這三味藥物。前8味高頻用藥中除當(dāng)歸外，牛膝、丹參、赤芍、紅花均有活血化瘀之效。丹參中一種水溶性提取物：丹酚酸A，具有抑制血小板激活和聚集以發(fā)揮抗血栓的作用[12]。赤芍中的有效成分總稱(chēng)為赤芍總苷，可通過(guò)抗血小板凝集、延長(zhǎng)血栓形成時(shí)間、降低血液黏稠度等多種途徑起到抗血栓和改善血流流變學(xué)的藥理作用[13]。紅花有擴(kuò)張血管，增加冠脈血流量，改善微循環(huán)及抑制血小板的作用，其含有的主要活性成分：紅花黃色素A有顯著促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞血管新生的能力，從而達(dá)到修復(fù)血管內(nèi)皮損傷，抑制血管損傷性疾病發(fā)生發(fā)展的目的[14]?！端幮越狻分忻枋雠ＯスπВ骸把a(bǔ)精氣，利腰膝，填骨髓，除腦痛，祛寒濕，破血結(jié)，通月經(jīng)，墮胎孕”；《本草衍義補(bǔ)遺》記載牛膝“能引諸藥下行”。TAO在臨床上病變部位多位于下肢，牛膝可引血下行，引導(dǎo)諸藥直達(dá)病所，增強(qiáng)藥物療效?，F(xiàn)代研究顯示:牛膝總皂苷具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用[15]。分析治療TAO藥物頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則中常用藥組發(fā)現(xiàn)，用藥以活血化瘀藥物為主，配伍清熱解毒、燥濕、益氣活血、通絡(luò)止痛等藥物，印證了TAO病機(jī)以”血瘀”為基礎(chǔ)，治療時(shí)立足于”活血化瘀”的治則，辨證配合清熱解毒利濕、益氣活血、溫通脈絡(luò)、通絡(luò)止痛等法。

《素問(wèn)·舉痛論》：“寒氣入經(jīng)而稽遲……容于脈中則氣不通，故卒然而痛”。脫疽發(fā)病初期多因正氣不足，寒濕侵襲，脈絡(luò)瘀阻所致，隨著病程的進(jìn)一步發(fā)展，尤其是肢體發(fā)生壞疽繼發(fā)感染時(shí)，常表現(xiàn)為熱毒熾盛、燔灼脈絡(luò)、熱盛肉腐的病理特點(diǎn)。將藥物的四氣“寒、熱、溫、涼”劃分為“溫?zé)帷焙汀昂疀觥眱纱箢?lèi)，分析治療TAO的藥物四氣結(jié)果分析顯示：“溫?zé)帷彼幬镎?2%，“寒涼”藥物占34%，說(shuō)明不同的病理階段所使用藥物的藥性不同，明辨病理，辨證用藥是治療TAO的關(guān)鍵。治療TAO的藥物五味和歸經(jīng)：“甘味”占34%，“苦味”占30%，“辛味”占24%；主入肝、心、脾經(jīng)。甘味藥物先入脾經(jīng)，可補(bǔ)益和中、緩急止痛，治療TAO時(shí)常用的黃芪、黨參、熟地黃、白術(shù)等藥物可益氣活血，在使用大量寒涼藥物時(shí)，加用調(diào)護(hù)脾胃的中藥使氣血生化有源，正勝邪退，疾病向好?？辔端幬锵热胄慕?jīng)，能清熱瀉火、燥濕解毒，常用于治療熱證、濕熱蘊(yùn)結(jié)、寒濕留滯等病證，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“心主身之血脈”，心脈充盈則周身血液循環(huán)暢通，有祛除瘀阻之效。辛味藥物能散能行，多見(jiàn)于行氣藥、活血藥，用于治療表證及氣滯血瘀等病證。主歸肝經(jīng)的藥物，如表1中的當(dāng)歸、牛膝、赤芍、川芎、雞血藤、地龍、白芍、水蛭、熟地黃、穿山甲、延胡索、蜈蚣等，多具補(bǔ)血活血的作用?！堆C論》說(shuō)：“肝為藏血之臟，血所以運(yùn)行周身者……肝則司主血海，沖任帶之脈又肝所屬，故補(bǔ)血者總以補(bǔ)肝為要”，說(shuō)明肝有生血、運(yùn)血之功，故在治療TAO時(shí)常使用歸屬肝經(jīng)的藥物。

基于熵聚類(lèi)數(shù)據(jù)分析，演化得出14個(gè)新處方。中醫(yī)認(rèn)為T(mén)AO發(fā)病責(zé)之心、肝、脾、腎虛損，又感受寒濕之邪導(dǎo)致瘀血阻絡(luò)、脈絡(luò)不通，蔡炳勤教授提出“因虛致瘀”理論，指出TAO屬虛瘀證，新方1和新方13中多使用補(bǔ)肝腎、補(bǔ)氣血的藥物以抗御外邪[16]。新方2中連翹、黃芩、黃柏清熱解毒，生地黃、牡丹皮清熱涼血化瘀；新方3共奏疏肝清熱，滋陰理氣之功；新方4、11均是陽(yáng)和湯加減，有溫陽(yáng)補(bǔ)血、散寒通滯之功，適用于寒凝血瘀證、陽(yáng)虛寒凝證、虛寒證或寒濕阻絡(luò)證的TAO患者；新方5中蜈蚣、水蛭、地龍、全蝎、守宮均為蟲(chóng)類(lèi)藥，使消瘀、通利血脈之力倍增，配合毛冬青活血通脈，消腫止痛，清熱解毒；新方6、7中莪術(shù)、姜黃、三棱、延胡索、乳香、沒(méi)藥、烏梢蛇、桑枝有活血化瘀消癥，行氣通絡(luò)止痛之效，皂角刺具有抗病毒、增強(qiáng)免疫力、抗凝血和抑制血栓形成、抑制靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用[17]，白芷提取物中有抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理活性[18]；新方8和9有活血化瘀止痛，清熱解毒利濕的功效。新方10和新方12中包含溫里藥、補(bǔ)益藥、利水滲濕藥、安神藥、理氣藥等，配伍繁雜，無(wú)規(guī)律可循，新方14中溫通藥與清熱解毒藥同用，這些新方在治療TAO的有效性上有待臨床驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果說(shuō)明在治療TAO時(shí)用藥以“活血化瘀”為基本治則，輔以清熱、補(bǔ)虛、溫通、息風(fēng)止痙、止痛、托毒生肌、燥濕、通絡(luò)等中藥，治療可從肝、心、脾三臟入手，分清寒、熱，用藥時(shí)標(biāo)本兼顧，打破僅“祛瘀”的固定思維，辨證與辨病結(jié)合，輔以補(bǔ)肝腎、補(bǔ)氣血、祛濕熱、溫陽(yáng)散寒等治法，進(jìn)而將中醫(yī)藥治療TAO引領(lǐng)至一個(gè)嶄新的平臺(tái)。