CYP2D6基因多態(tài)性與利培酮治療精神分裂癥的相關性研究*

于曉東 楊 楹 劉增訓 李憲偉 滕偉鈺 王 旸, 2 王汝展

精神分裂癥是精神科臨床上常見的重性精神障礙之一，常常伴隨特殊的情感、思維和感知覺方面的不協(xié)調障礙，給患者帶來巨大痛苦的同時，也給家庭造成較大的經濟負擔[1,2]。目前精神分裂癥的治療主要是以藥物治療為主，常選用利培酮、奧氮平、阿立哌唑、帕利哌酮等非典型抗精神病藥物，但是由于不同精神分裂癥患者之間存在個體差異，同一藥物治療的療效和安全性之間也有所不同，這與遺傳因素(尤其是基因多態(tài)性)、社會因素、個體因素、醫(yī)療因素等有著密切的關系[3～5]。有研究表明[6～8]，細胞色素P4502D6(CYP2D6)基因作為細胞色素P450蛋白酶超家族中的一員，具有高度的基因多態(tài)性，且能參與利培酮等抗精神病藥物的代謝反應。而在中國人群中，CYP2D6*10為最常見的等位基因突變類型，在精神分裂癥患者中占30%～50%[9]。為了配合精神分裂癥的精準醫(yī)療，為精神科臨床用藥提供必要的實踐依據，本研究旨在探討CYP2D6*10基因型的精神分裂癥患者應用利培酮系統(tǒng)治療的療效及安全性?，F匯報如下。

1 對象與方法

1.1 對象 入組患者為2017年1月～2018年10月在山東省精神衛(wèi)生中心住院治療的精神分裂癥患者。入組標準：符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版(DSM-V)中精神分裂癥的診斷標準；漢族；年齡18～59歲；性別不限；病程≥3個月；首次就診，未曾應用抗精神病藥物系統(tǒng)治療；就診前2周內未服用任何精神科藥物。排除標準：患有嚴重的軀體疾病者；妊娠或哺乳期婦女；既往有與研究有關的藥物過敏史者；具有酒精等物質依賴者；器質性精神障礙；精神發(fā)育遲滯者；有嚴重的沖動攻擊行為或者自傷自殺企圖者；入組前3個月內行無抽搐電休克治療(MECT)者；與其他精神障礙存在共病者。脫落標準：出現嚴重不良反應，或因療效不佳而換藥治療者；依從性差；使用了影響試驗結果的藥物；其他原因導致中途退出者?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥?。研究已經過相應倫理委員會審核。

本研究共計收集302例患者，完成全部研究的296例，完成率98.01%，脫落6例(中途退出者2例，出現嚴重不良反應者2例，療效不佳而換藥者2例)。在治療前，根據CYP2D6基因多態(tài)性檢測的結果，將患者進行分組：(1)研究組：CYP2D6基因多態(tài)性檢測結果[6～8]為08CYP2D6基因檢測為TT、10CYP2D6基因檢測為GG、06CYP2D6基因檢測為CC、基因型分析結果為*10/*10、代謝型為IM的患者，共入組100例，最終完成98例，脫落2例(中途退出2例)，完成率為98.00%。其中男46例，女52例；年齡18～36歲，平均(28.79±9.11)歲；身高(173.74±6.26)cm；體質量(77.13±12.83)kg；病程6～23個月，平均(13.71±7.59)個月；(2)對照組：除研究組之外的患者，即CYP2D6基因多態(tài)性檢測結果為非08CYP2D6基因檢測為TT、10CYP2D6基因檢測為GG、06CYP2D6基因檢測為CC、基因型分析結果為*10/*10、代謝型為IM的患者，共入組202例，最終完成198例，脫落4例(嚴重不良反應者2例，療效不佳而換藥者2例)，完成率98.02%。其中男92例，女106例；年齡20～38歲，平均(27.96±8.46)歲；身高(172.85±5.03)cm；體質量(77.24±15.70)kg；病程7～25個月，平均(12.39±10.16)個月。兩組在完成率、性別比、年齡、身高、體質量、病程等一般資料方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 CYP2D6基因多態(tài)性檢測流程 所有入組患者的CYP2D6基因多態(tài)性檢測均在藥物治療前進行，并根據檢測的結果進行分組。CYP2D6基因檢測的內容范圍見表1。采用數字熒光分子雜交技術進行檢測，入組患者空腹采取外周靜脈血，應用含有EDTA抗凝劑的采血管抽血，并在-20 ℃冰箱中保存。檢測采用美國應用生物系統(tǒng)(ABI)公司生產的ABI7300實時熒光PCR擴增儀，應用北京華夏時代基因科技發(fā)展有限公司提供的測序反應通用試劑盒(英文名稱Universal Sequencing Kit)。具體檢驗方法：(1)取出試劑包裝管，輕彈管壁使試劑充分混勻，短暫離心后，置于冰板上備用；(2)取1.5 μl處理過的粒細胞混懸液，加到1支試劑中，蓋嚴管蓋，充分混勻并短暫離心；(3)將加入粒細胞樣本的試劑盒放入檢測設備中，避免液體震動到管壁上；(4)在設備控制電腦上，點開軟件，選取基因類型(08CYP2D6基因檢測為TT，10CYP2D6基因檢測為GG，06CYP2D6基因檢測為CC，基因型分析結果為*10/*10，代謝型為IM)，并運行系統(tǒng)。應用實時熒光PCR檢測CYP2D6基因多態(tài)性。PCR反應：在37 ℃下10 min，在95 ℃下5 min，在特定條件下擴增40倍循環(huán)(即95 ℃下15 s，在60 ℃下60 s)，在每個循環(huán)結束時，采集熒光信號。其中基因類型(08CYP2D6基因檢測為TT，10CYP2D6基因檢測為GG，06CYP2D6基因檢測為CC，基因型分析結果為*10/*10，代謝型為IM)為FAM檢測通道，設為紅色，樣本計入研究組；非基因類型(非08CYP2D6基因檢測為TT，10CYP2D6基因檢測為GG，06CYP2D6基因檢測為CC，基因型分析結果為*10/*10，代謝型為IM)為VIC檢測通道，設為黑色，樣本計入對照組。

表1 CYP2D6基因檢測的內容

1.2.2 藥物治療方法 所有患者均應用利培酮口崩片(以下簡稱利培酮)單一系統(tǒng)治療，起始劑量為1 mg/d，之后根據患者的癥狀變化情況酌情加量，最終劑量范圍2～8 mg/d，每天晨、晚兩次服藥，療程共計6周。在研究期間，禁止合并其他抗精神病藥物、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑、研究規(guī)定外的抗焦慮藥。若患者在服藥過程中，出現急性肌張力障礙可酌情加用鹽酸苯海索4 mg/d，出現靜坐不能可臨時加用普萘洛爾10 mg，出現睡眠障礙可臨時加用阿普唑侖0.4 mg，以作對癥處理。

1.2.3 療效評價 由富有科研經驗、并經過本研究培訓的精神科臨床醫(yī)生(主治及以上)執(zhí)行所有的藥物調整和量表評價工作。應用陽性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)、臨床總體印象量表-病情嚴重程度(Clinical Global Impression-Severity of Illness，CGI-SI)、治療中需處理的不良反應癥狀量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)于研究基線和治療后第2、4、6周末分別對兩組患者評定療效和不良反應。在基線和治療后第2、4、6周末對全部入組患者檢測血壓、血常規(guī)、肝功能、尿常規(guī)及心電圖、腦電圖等基本實驗室檢查。一致性試驗Kappa=0.91。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 將所有數據輸入SSPS 22.0進行統(tǒng)計學分析，計量數據采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用卡方檢驗。檢驗標準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組治療6周末利培酮劑量比較 在治療后第6周末，將兩組所用的利培酮劑量進行比較，結果顯示，研究組的利培酮用量為(4.77±1.51)mg/d，對照組的利培酮用量為(5.70±1.20)mg/d，研究組用量低于對照組(t=3.26，P=0.002)。

2.2 兩組基線及治療后各階段CGI、PANSS評分比較 治療后第4、6周末，兩組CGI評分、PANSS總分及各因子分均較各自基線時降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組基線及治療后各階段CGI、PANSS評分比較

2.3 兩組基線及治療后各階段安全性比較 在治療后第2、4、6周末，研究組TESS評分及不良反應的例次數均低于對照組(P<0.05)。見表3。在治療后第6周末，研究組中共8例患者存在不良反應(其中激越4例，失眠2例，體質量增加2例)，總不良反應發(fā)生率為8.16%；對照組共37例患者存在不良反應(其中激越14例，體質量增加11例，失眠5例，口干4例，心動過速3例)，總不良反應發(fā)生率為18.69%。研究組的總不良反應發(fā)生率低于對照組(χ2=5.63，P=0.018)。研究過程中，所有患者的基本實驗室檢查結果均無明顯、嚴重異常。

表3 兩組基線及治療后各階段安全性比較

3 討論

精準醫(yī)療是一種基于個體的基因、生活方式、自然和社會環(huán)境等個體化差異因素之上，用于各種疾病的診斷、預防、治療等領域的新興的醫(yī)療方式，即通過相關的基因檢測，指導醫(yī)生應用對患者有效的藥物，而避免應用對患者無效的藥物的一種醫(yī)療方式[10，11]。2015年美國率先提出了“精準醫(yī)療計劃(PMI)”，美國國立衛(wèi)生院(NIH)對精準醫(yī)療詳細制定了短期目標、長期計劃，我國在2016年將精準醫(yī)療列入國家重點研發(fā)計劃中(位于首位)，并投入了大量的財力和人力資源[12，13]。隨著相關技術的進步，基因檢測越來越多地應用于各種軀體疾病的治療中，例如各類癌癥、心腦血管性疾病等，通過基因檢測能夠指導醫(yī)生合理設置患者的個體化治療方案，使患者在治療中最大化地受益，并取得了較好的臨床療效[14～16]。對于精神障礙而言，藥物治療存在比較明顯的個體化差異，影響個體治療的個體化差異的重要因素眾多，例如基因多態(tài)性、代謝酶個體化、轉運體突變等，這些因素都或多或少影響著精準醫(yī)療在精神障礙中的應用狀況，同時也增加了實踐應用的難度[17]，再加上目前精神障礙的診斷、分類、治療等仍處于相對較為模糊的狀態(tài)，所以將精準醫(yī)療充分用于精神醫(yī)學領域，并不是一件十分容易的事情[18]。作為最常見的也是最重要的精神障礙之一，精神分裂癥的精準治療開展相對較早，國外資料顯示，CYP2D6基因多態(tài)性與精神分裂癥藥物治療之間存在一定的相關性[19，20]。在目前的國內研究中，基因檢測的精準醫(yī)療主要集中于血藥濃度、癥狀關聯(lián)、藥物代謝、RNA調控等方面[21～24]，而將基因檢測的精準醫(yī)療手段應用于精神分裂癥等精神障礙的治療過程中的臨床治療指導研究相對較少。本研究正是基于目前的研究現狀，將基因檢測的精準醫(yī)療手段應用于精神分裂癥的利培酮藥物治療過程中，進行具體藥物應用指導。

在本研究結果中，有以下的內容呈現：(1)臨床療效：治療后第4、6周末，兩組CGI評分、PANSS總分及各因子分均較各自基線時降低，說明在治療后第4周末開始，兩組患者應用利培酮治療都有一定的療效，而在基線及治療的各階段，兩組CGI評分、PANSS總分及各因子分比較差異沒有統(tǒng)計學意義，說明兩組在應用利培酮治療的療效方面基本相當；(2)服用劑量：在治療后第6周末，研究組的利培酮平均用量低于對照組，這說明CYP2D6基因多態(tài)性檢測結果為08CYP2D6基因檢測為TT，10CYP2D6基因檢測為GG，06CYP2D6基因檢測為CC，基因型分析結果為*10/*10，代謝型為IM的患者，對利培酮具有更高的治療敏感性，應用相對較少劑量的利培酮即可達到正常水平的治療效果，這不僅可以明顯降低患者的治療經濟負擔，還可以通過服用較少的藥物劑量在一定程度上提高患者的長期治療依從性；(3)治療安全性：在治療后第2、4、6周末，研究組TESS評分及不良反應的例次數均低于對照組，研究組的總不良反應發(fā)生率低于對照組，說明研究組患者對利培酮的耐受性更好，安全性更高，既可以大大提高治療過程中的安全性，而且還會明顯減少藥物治療對患者生活質量的影響、更多的對抗不良反應的藥物服用所帶來的相關問題，患者在治療的過程中能夠得到更多的間接受益。

由此，也可以得到一些對于精神分裂癥臨床治療過程中的推測和建議：(1)在應用藥物治療前，尤其是面對首發(fā)精神分裂癥患者，根據基因檢測的結果，有選擇地對于CYP2D6基因多態(tài)性檢測結果為08CYP2D6基因檢測為TT，10CYP2D6基因檢測為GG，06CYP2D6基因檢測為CC，基因型分析結果為*10/*10，代謝型為IM的患者，首選應用利培酮系統(tǒng)治療，對于其他基因型的患者首選其他抗精神病藥物，可能是一個比較理想的藥物治療方案選擇；(2)在治療前對精神分裂癥的患者進行基因檢測，對于那些CYP2D6基因多態(tài)性檢測結果為08CYP2D6基因檢測為TT，10CYP2D6基因檢測為GG，06CYP2D6基因檢測為CC，基因型分析結果為*10/*10，代謝型為IM的患者，在應用利培酮系統(tǒng)治療過程中，藥物加量過程可以適當放緩，藥物最終治療量適當降低，極有可能也可以取得快速加量、較高劑量的利培酮同樣的治療效果；(3)在治療過程中，面對患者的不良反應時，可以適當采用減少對抗不良反應的藥物種類和劑量的方式，盡量避免預防性用藥，更加保證治療過程中的安全性。

當然，本研究還存在一些不足和局限：(1)納入樣本相對較少：這需要在下一步的深入研究中納入更多的樣本，以進一步證實目前研究結果；(2)性別差異：本研究中同時納入男性和女性患者，以驗證精神分裂癥患者的整體狀況，希望在下一步的研究中可以針對男性或女性患者進行單獨的研究，以辨別是否有性別差異的存在；(3)觀察時限相對較短：本研究僅觀察了6周時間，這對于精神分裂癥的全病程而言，相對較短，希望在下一步的研究中，可以適當延長觀察時限，以驗證本研究結果在長期治療尤其是維持期治療中是否存在。

綜上所述，在藥物治療前，對精神分裂癥患者進行CYP2D6基因多態(tài)性檢測，當檢測結果為08CYP2D6基因檢測為TT，10CYP2D6基因檢測為GG，06CYP2D6基因檢測為CC，基因型分析結果為*10/*10，代謝型為IM時，首先選用利培酮系統(tǒng)治療，可取得較好的臨床療效，更低的藥物治療劑量，更高的治療安全性，較少的經濟負擔，值得臨床推廣。