體外循環(huán)膜肺添加一氧化氮的臨床應(yīng)用進(jìn)展

要惜夢(mèng)（綜述），周成斌（審校）

心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）易產(chǎn)生缺血再灌注損傷及全身炎癥反應(yīng)，影響器官功能，增加心臟手術(shù)圍術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一氧化氮（nitric oxide，NO）是由一氧化氮合成酶以左旋精氨酸為底物，經(jīng)氧化反應(yīng)生成的一種具有多種生理活性的小分子化學(xué)物質(zhì)，通過(guò)擴(kuò)張血管，抑制中性粒細(xì)胞激活、血小板聚集，以減少多種炎性介質(zhì)的產(chǎn)生［1－2］。有研究顯示NO加入CPB膜肺，通過(guò)其氣血界面進(jìn)入血液，不經(jīng)肺代謝，能改善CPB引起的全身炎癥反應(yīng)［3］?，F(xiàn)對(duì)CPB膜肺添加NO的臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 膜肺氣源管路連接NO裝置

在空氧混合器和麻醉?yè)]發(fā)罐之后的氣源管路（圖1的①）上增加一個(gè)NO氣體入口。在氣體濾過(guò)器和膜肺入口位置前將一個(gè)三通管接入氣體管路（圖1的②），在三通管頂部連接NO采樣管道，通過(guò)這條采樣管道監(jiān)測(cè)膜肺入口處的NO濃度，并通過(guò)反饋回路返回到NO裝置（圖1的③），NO裝置可以根據(jù)設(shè)定的目標(biāo)濃度精準(zhǔn)調(diào)整NO輸送量，從而達(dá)到治療效果［4］。每個(gè)CPB中心可根據(jù)自身習(xí)慣進(jìn)行管路調(diào)整連接NO裝置，但基本連接方式是一致的。

2 不同類型CPB膜肺添加NO的安全性

Bennett等［4］總結(jié)前人研究的研究結(jié)果顯示，在Terumo FX系列膜肺中使用NO沒(méi)有明確副作用。James等［1］和Checchia等［2］分別使用Terumo FX系列、RX05膜肺未發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥（表1）。而其他文獻(xiàn)中沒(méi)有指明使用何種類型膜肺，但也未報(bào)道副作用。由于CPB膜肺均采用聚丙烯（polypropylene，PP）中空纖維膜編織，因此雖然膜肺品牌、型號(hào)不同，但NO都是通過(guò)PP中空纖維膜進(jìn)入血液?，F(xiàn)有臨床文獻(xiàn)顯示往膜肺氣源中添加NO是可行的。

圖1 CPB管路添加NO的圖示［4］

3 CPB膜肺添加NO的濃度和時(shí)機(jī)

在涉及CPB膜肺添加NO的臨床研究中，NO使用濃度從20 ppm到80 ppm［1－2，5－7］，兒童和成人都能安全使用。已出版文獻(xiàn)均未見(jiàn)添加NO后產(chǎn)生任何風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)了NO的安全性（表2），多數(shù)研究者選擇加入低濃度NO（等于或小于20 ppm）以達(dá)到治療目的，但NO理想治療濃度仍有待進(jìn)一步研究。

目前對(duì)于CPB膜肺添加NO的時(shí)機(jī)尚無(wú)定論。大部分研究者都是在CPB開(kāi)始同時(shí)添加NO。唯有Kamenshchikov等［5］明確提出，應(yīng)在阻斷主動(dòng)脈，即心肌缺血開(kāi)始之前補(bǔ)充NO，可更好保護(hù)心肌。

4 CPB膜肺添加NO對(duì)重要器官的影響

4.1 心臟 研究表明，NO在缺血再灌注損傷的心臟保護(hù)機(jī)制中起重要作用。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者在NO供體（硝普鈉）治療后促炎性細(xì)胞因子下降［5］。缺血再灌注的動(dòng)物模型中，NO誘導(dǎo)新生血管形成并改善心肌儲(chǔ)備功能；通過(guò)呼吸機(jī)吸入NO可降低心肌損傷標(biāo)志物并縮小心肌梗死范圍［5］。臨床研究也顯示CPB膜肺中添加NO可以減少CPB過(guò)程中的心肌損傷。Checchia等［2］報(bào)道8名法洛四聯(lián)癥矯治術(shù)患兒在膜肺氣源中添加NO，患兒血清炎性因子和心肌損傷標(biāo)志物減少，機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間縮短。一項(xiàng)大型單中心研究表示，CPB膜肺給予NO后可降低心臟術(shù)后低心排血量綜合征發(fā)生率，以2周歲以下的兒童最為明顯［1］。Gianetti等［3］研究證明，成人CPB期間膜肺加入NO并聯(lián)合術(shù)后吸入NO，可降低心肌損傷標(biāo)志物峰值水平。Kamenshchikov等［5］發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者CPB期間膜肺添加NO，術(shù)后血管活性藥物的用量減少，間接證明了NO可以預(yù)防心肌頓抑和左心室功能不全（表1）。

4.2 腎臟 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是心臟手術(shù)后常見(jiàn)和主要的并發(fā)癥，與短期和長(zhǎng)期的發(fā)病率以及死亡率上升相關(guān)［6，8］。Checchia等［2］研究發(fā)現(xiàn)，患兒CPB期間添加NO，術(shù)后利尿劑用量減少，表明該方式可以改善腎臟血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)液體平衡，提供腎保護(hù)。2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)上，Kamenshchikov等［8］公布成人CPB期間膜肺加入NO對(duì)腎臟的保護(hù)作用，與安慰劑組相比，NO組AKI發(fā)生率顯著降低。

長(zhǎng)時(shí)間CPB和心內(nèi)吸引導(dǎo)致血漿游離血紅蛋白（free hemoglobin，F(xiàn)Hb）增高是圍術(shù)期腎損傷的重要危險(xiǎn)因素［6］。一項(xiàng)關(guān)于多瓣膜置換術(shù)的研究中，術(shù)中CPB膜肺和術(shù)后24 h呼吸機(jī)內(nèi)給予NO，NO與FHb結(jié)合生成高鐵血紅蛋白（methohemoglobin，Met－Hb），可有效地預(yù)防AKI并降低長(zhǎng)期腎功能不全發(fā)生率［6］（表1）。

4.3 肺臟 臨床上通過(guò)呼吸機(jī)吸入NO已廣泛應(yīng)用于急性呼吸窘迫綜合征和新生兒肺動(dòng)脈高壓等。NO使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷升高從而擴(kuò)張血管及支氣管平滑肌，降低肺動(dòng)脈高壓，改善氧合。CPB膜肺加入NO通過(guò)PP中空纖維膜直接進(jìn)入體循環(huán)，抑制中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞黏附，中和氧自由基［7］，改善肺功能（表1）。Gianetti等［3］在CPB膜肺中加入NO，觀察到NO對(duì)外周血管阻力沒(méi)有影響，而肺血管阻力如預(yù)期般顯著降低。此外，與對(duì)照組相比，NO組在動(dòng)脈血氧飽和度、動(dòng)脈血氧分壓、插管時(shí)間、ICU停留時(shí)間和術(shù)后射血分?jǐn)?shù)等方面表現(xiàn)更優(yōu)，間接表明CPB期間添加NO可以降低肺損傷，改善肺功能。但一項(xiàng)meta分析［9］的結(jié)論顯示，圍術(shù)期吸入NO對(duì)接受心臟手術(shù)的肺動(dòng)脈高壓患者沒(méi)有或幾乎沒(méi)有益處。但因其納入的研究存在高度異質(zhì)性，且多數(shù)研究是通過(guò)呼吸機(jī)吸入NO，因此評(píng)估CPB中膜肺添加NO模式下對(duì)患者，特別是肺高壓患者的肺功能的影響，仍需大型隨機(jī)試驗(yàn)。

表1 CPB膜肺添加NO的臨床研究總結(jié)

5 CPB膜肺添加NO的副作用

臨床上CPB膜肺加入80 ppm或更低濃度的NO未見(jiàn)明顯副作用。理論上使用NO的副作用有Met－Hb血癥、二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）、出血及反跳性肺動(dòng)脈高壓（表2）。

5.1 Met－Hb血癥 血紅蛋白輔基血紅素中的亞鐵離子易與NO氧化生成三價(jià)鐵，形成Met－Hb，Met－Hb無(wú)法有效攜帶氧氣。低水平Met－Hb天生存在于人類體內(nèi)，一般低于2%，大于10%被認(rèn)為有害，稱為Met－Hb血癥，患者會(huì)處于相對(duì)缺氧狀態(tài)，造成機(jī)體損害［4］。Gianetti等［3］研究表明，CPB膜肺加入20 ppm（百萬(wàn)分率）NO不會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生Met－Hb血癥。James等［1］研究顯示膜肺添加20 ppm NO會(huì)對(duì)Met－Hb水平產(chǎn)生影響，但不會(huì)達(dá)到Met－Hb血癥水平。甚至術(shù)中CPB膜肺加入80 ppm NO，亦未見(jiàn)Met－Hb超過(guò)10%［6］（表2）。為了預(yù)防Met－Hb血癥的發(fā)生，CPB期間膜肺使用NO時(shí)有必要持續(xù)監(jiān)測(cè)Met－Hb水平。

5.2 形成NO2在心臟手術(shù)CPB高氧分壓狀態(tài)下，NO與O2易形成細(xì)胞毒性氣體NO2，產(chǎn)生氧自由基，損傷內(nèi)皮細(xì)胞。高濃度的NO2可能導(dǎo)致肺水腫。臨床研究中NO2濃度最高達(dá)1.8 ppm，未見(jiàn)明確不良影響（表2）。NO2的水平與NO濃度呈線性相關(guān)。為避免NO2的細(xì)胞毒性，NO使用最小有效治療濃度且持續(xù)監(jiān)測(cè)NO2濃度［12］。

5.3 出血 研究表明NO可抑制血小板的聚集、黏附，具有抗血栓性質(zhì)［2］。動(dòng)物試驗(yàn)觀察到，通過(guò)呼吸機(jī)吸入NO后延長(zhǎng)出血時(shí)間，理論上CPB膜肺添加NO存在潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，然而，目前臨床研究中并沒(méi)有監(jiān)測(cè)到凝血或出血的指標(biāo)變化［2］，也沒(méi)有CPB膜肺添加NO治療后的患者大出血的文獻(xiàn)報(bào)道（表2）。因此NO對(duì)臨床凝血結(jié)果是否有影響仍需進(jìn)一步研究。

5.4 反跳性肺動(dòng)脈高壓 通過(guò)呼吸機(jī)接受NO治療，撤離NO時(shí)會(huì)引起肺高壓反跳現(xiàn)象。而NO通過(guò)CPB膜肺的氣血界面直接進(jìn)入全身循環(huán)，不直接經(jīng)過(guò)肺代謝，能更有效地對(duì)全身器官發(fā)揮作用［3］，且NO進(jìn)入循環(huán)后會(huì)很快失活，現(xiàn)有臨床研究顯示膜肺氣源撤離NO時(shí)不會(huì)引起肺高壓反跳。

6 小結(jié)

CPB膜肺中添加NO增加了NO使用的途徑。臨床研究顯示對(duì)心臟和腎臟有保護(hù)作用，對(duì)肺臟的保護(hù)作用不明確。針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)的研究局限于呼吸機(jī)吸入NO［8，11］以及注射NO前體，CPB膜肺氣源加入NO的模式?jīng)]有相關(guān)研究。該技術(shù)臨床簡(jiǎn)單易行、副作用小，但CPB期間NO的供給系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)仍值得重視。目前該技術(shù)仍處于探索階段，對(duì)于膜肺加入NO的時(shí)機(jī)、時(shí)長(zhǎng)、濃度、不同膜肺的通透性，以及成人與兒童患者使用的區(qū)別、短期CPB期間使用與圍術(shù)期間長(zhǎng)時(shí)間使用的區(qū)別等諸多方面，仍需進(jìn)一步的研究。