成人靜脈－動脈體外膜氧合期間血制品輸入的回顧性分析

滕 媛，王 建，閆姝潔，劉 剛，吉冰洋

靜脈－動脈（veno－artery，V－A）體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）為難治性心源性休克、心臟驟停、心臟術(shù)后脫機困難的危重患者提供有效的機械循環(huán)支持，使心臟功能恢復(fù)，有利于提高患者存活率［1－2］。雖然近年來ECMO設(shè)備和管理技術(shù)不斷改善，但其相關(guān)的并發(fā)癥仍在威脅患者的預(yù)后，其中出血是ECMO期間最常見的并發(fā)癥，既往文獻報道出血發(fā)生率約27%甚至更高［3－5］。血液和ECMO管路的非生理性接觸以及ECMO過程中產(chǎn)生的高剪切力可導(dǎo)致凝血因子激活、血小板活化以及炎癥反應(yīng)［6］，增加出血風(fēng)險，此外，ECMO期間的抗凝方案［7］、手術(shù)的創(chuàng)傷和患者的狀態(tài)也是常見引發(fā)出血的因素。

血制品輸入可以改善氧供、補充凝血因子等，是出血的常見處理措施之一，但同時也是增加危重癥患者死亡率的危險因素［8］。了解ECMO期間血制品使用情況不僅可以指導(dǎo)合理利用有限的血資源，個體化治療，還可以幫助評估患者的預(yù)后。迄今為止，已發(fā)表的關(guān)于ECMO期間血制品應(yīng)用的文章數(shù)量很少，因此本文回顧性分析成人V－A ECMO期間紅細(xì)胞懸液、新鮮冰凍血漿、血小板的輸注量以及在手術(shù)組和非手術(shù)組不同亞組之間的差異，并分析血制品輸注量對院內(nèi)死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性分析2017年1月至2019年6月阜外醫(yī)院成人V－A ECMO患者的臨床資料共63例。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲、ECMO運行時間＜48 h、外院轉(zhuǎn)運至本院者，經(jīng)排除后共納入49例患者。因心臟手術(shù)脫機困難和心臟手術(shù)后心源性休克建立V－A ECMO者為手術(shù)組（n＝32），非心臟手術(shù)后建立ECMO者為非手術(shù)組（n＝17）。手術(shù)組和非手術(shù)組患者各自根據(jù)出院結(jié)局，又分為手術(shù)－院內(nèi)死亡組（n＝15）和手術(shù)－院內(nèi)存活組（n＝17）、非手術(shù)－院內(nèi)死亡組（n＝6）和非手術(shù)－院內(nèi)存活組（n＝11）。

1.2 ECMO管理 所有ECMO患者統(tǒng)一使用MAQUET BE PLS2050套包和Rotaflow離心泵，經(jīng)外周股靜脈－股動脈插管（V－A模式），為預(yù)防肢體遠(yuǎn)端發(fā)生缺血壞死，常規(guī)放置股動脈遠(yuǎn)端灌注管。ECMO初始流量一般設(shè)置為50～70 ml／（kg·min），隨后根據(jù)血流動力學(xué)和混合靜脈血氧飽和度進行調(diào)整。ECMO期間均采用普通肝素進行抗凝，脫離體外循環(huán)困難轉(zhuǎn)為ECMO輔助者，置管前無需額外單次給予普通肝素，心肌炎等非手術(shù)患者置管前普通肝素初始劑量100 U／kg。普通肝素維持劑量和泵入的時機因人而異，主要依據(jù)活化凝血時間（activa?ted clotting time，ACT）和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）進行調(diào)整，ECMO期間ACT目標(biāo)范圍180～220 s、APTT目標(biāo)范圍60～80 s。合并出血時，醫(yī)生根據(jù)臨床情況綜合判斷，普通肝素劑量減低甚至?xí)簳r中斷抗凝。ECMO患者內(nèi)環(huán)境依據(jù)血氣結(jié)果進行調(diào)整。當(dāng)流量降至患者理想心排量的20%～25%，使用小劑量正性肌力藥即可維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，且心臟超聲提示心臟搏動有力，左室射血分?jǐn)?shù)≥40%，即可考慮撤除ECMO。

1.3 血制品管理 ECMO期間每日常規(guī)檢測血常規(guī)、凝血五項和血生化，包括血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）、血小板，以及凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、APTT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原、D－二聚體，以及肌酐（creatinine，Cr）。血氣、ACT和APTT每3 h檢測一次。嚴(yán)重出血的定義為24 h內(nèi)Hb下降20 g／L、出血量超過20 ml／kg、需要外科開胸止血處理、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化道等臟器出血［9］等。出血風(fēng)險高的患者給予血制品糾正凝血異常，ECMO期間Hb低于80 g／L輸注紅細(xì)胞懸液；血小板數(shù)量每

12 h檢測一次，低于50×109／L時輸注血小板；INR＞1.5～2倍的正常值時輸注新鮮冰凍血漿［9］。

1.4 研究終點 主要研究終點包括成人V－A EC?MO期間不同血制品的用量，以及隨運行天數(shù)的變化趨勢；次要研究終點包括V－A ECMO期間出血率、院內(nèi)死亡率、血制品對院內(nèi)死亡率的影響。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。符合偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。率的比較用卡方檢驗。采用Logistic回歸分析影響院內(nèi)死亡因素。P＜0.05認(rèn)為存在統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 本文共納入49例患者，手術(shù)組32例，其中心臟移植脫機困難者12例；非手術(shù)組17例，其中心肌炎患者8例。ECMO運行時間、ECMO期間出血率、ICU時間、院內(nèi)死亡率等患者的一般資料見表1。與非手術(shù)組比較，手術(shù)組患者年齡（P＜0.01）和呼吸機使用時間（P＜0.05）顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。手術(shù)組和非手術(shù)組不同亞組患者的一般資料見表2。

2.2 成人V－A ECMO期間血制品用量分析 成人V－A ECMO期間僅有3例（6.1%）患者未輸任何血制品，總體紅細(xì)胞懸液輸注率83.7%，新鮮冰凍血漿輸注率77.6%，血小板輸注率63.3%，ECMO期間患者平均接受10 U紅細(xì)胞懸液，800 ml新鮮冰凍血漿，1 U血小板。手術(shù)－院內(nèi)死亡組患者三種血制品輸注量均顯著高于手術(shù)－院內(nèi)存活組，均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表3。與非手術(shù)－院內(nèi)存活組對比，非手術(shù)－院內(nèi)死亡組患者ECMO期間新鮮冰凍血漿（P＜0.05）和血小板（P＜0.05）用量顯著升高（表3）。在ECMO期間紅細(xì)胞懸液、新鮮冰凍血漿和血小板輸注量隨運行天數(shù)變化趨勢，ECMO運行前7天血制品用量大。

2.3 血制品用量對不同亞組院內(nèi)死亡率影響的多因素分析 將手術(shù)組亞組患者資料中P＜0.05的單因素納入多因素分析，為研究連續(xù)變量對因變量的影響程度，將血制品用量按是否大于中位數(shù)轉(zhuǎn)換為分類變量。模型的最終分析結(jié)果顯示，紅細(xì)胞懸液和血小板的輸注量能顯著影響手術(shù)組患者的院內(nèi)死亡率（P＜0.05），OR值均為8.78。見表4。在對非手術(shù)組患者院內(nèi)死亡率的多因素分析中，由于樣本量太少，模型出現(xiàn)過擬合迭代終止，沒有找到唯一解，血制品用量對非手術(shù)組院內(nèi)死亡率影響尚不確定。

表1 患者一般資料

表2 手術(shù)組和非手術(shù)組的亞組患者一般資料比較

表3 ECMO期間不同亞組患者的平均血制品用量比較

表4 手術(shù)組院內(nèi)死亡率相關(guān)的多因素分析

3 討 論

V－A ECMO是救治心源性休克的一種有效手段，最新的一項meta分析結(jié)果表明V－A ECMO可以提高心臟手術(shù)后三分之一患者的存活率［10］。但是ECMO技術(shù)復(fù)雜，其高創(chuàng)傷、高消耗、高并發(fā)癥等特點，仍嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。Cheng等［11］系統(tǒng)回顧了包括20項研究和1 866例患者在內(nèi)的文獻，發(fā)現(xiàn)40.8%的ECMO患者合并大出血或嚴(yán)重出血，41.9%的ECMO患者在心臟術(shù)后需再次開胸探查止血。Aubron等［12］通過5年的隊列研究表明，出血是ECMO期間最嚴(yán)重的并發(fā)癥，且顯著增加死亡率。血制品輸注是ECMO治療期間糾正出血的一項重要措施，但卻少有文獻提及相關(guān)血制品輸注的數(shù)據(jù)。

出血和血制品的用量是重癥監(jiān)護病房患者預(yù)后不良的因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，成人V－A ECMO期間出血率30.6%，所有ECMO患者平均接受10 U紅細(xì)胞懸液、800 ml新鮮冰凍血漿及1 U血小板。手術(shù)組患者ECMO期間三種血制品用量均顯著高于非手術(shù)組，這是由于手術(shù)組患者不僅經(jīng)歷了手術(shù)創(chuàng)傷，還遭受長時間體外循環(huán)輔助帶來的血液稀釋、機械破壞、溶血和非生理性接觸［13］，激活凝血反應(yīng)，促進血小板的活化聚集，從而導(dǎo)致手術(shù)組患者血紅蛋白、凝血因子和血小板數(shù)量下降程度更高，凝血功能異常的風(fēng)險增加。此外，手術(shù)組術(shù)后再次開胸探查止血的概率較高，又會對凝血功能產(chǎn)生二次打擊，增加血制品用量。另外，手術(shù)組患者術(shù)后前幾日由于胸液量較多，ECMO期間抗凝強度常需維持在目標(biāo)范圍低限，出血和血栓之間的困難平衡，也會影響血制品用量。本中心的研究結(jié)果與Buscher的結(jié)果［14］相似，他回顧了42例ECMO患者，認(rèn)為手術(shù)組患者每日輸入的新鮮冰凍血漿［1.1（1.93）U vs.0.2（0.59）U，P＝0.049］和血小板量［0.5（0.51）vs.0.1（0.25）U，P＝0.003］高于非手術(shù)組。但該研究認(rèn)為兩組紅細(xì)胞懸液輸注量無顯著差異［1.8（1.73）vs.1.3（1.84），P＝0.431］，推測這一結(jié)果可能與他們納入部分V－V ECMO有關(guān)，有研究報道V－V ECMO血制品輸注量低于V－A ECMO［15］。

在本次回顧性研究中，手術(shù)－院內(nèi)死亡組患者V－A ECMO期間三種血制品用量顯著升高，非手術(shù)－院內(nèi)死亡組患者新鮮冰凍血漿和血小板輸注量也顯著上升，這一發(fā)現(xiàn)很可能與其高發(fā)的出血事件、凝血功能障礙相關(guān)，而與ECMO治療本身無關(guān)，但考慮到這是回顧性數(shù)據(jù)，尚不能確定這一結(jié)果是否還與大量輸血本身帶來的負(fù)面影響有關(guān)。Aubron等［12］調(diào)查了105例成人V－A ECMO患者，非存活組和存活組患者三種血制品用量之間具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），這與本研究結(jié)果相似。不同亞組之間血制品用量的差異，也提醒臨床醫(yī)師在ECMO建立和管理過程中，應(yīng)該密切關(guān)注ECMO適應(yīng)證和血制品的應(yīng)用情況，考慮血制品應(yīng)用后潛在的風(fēng)險和輸血相關(guān)的費用成本。

本研究通過回歸分析，紅細(xì)胞懸液是影響手術(shù)組患者死亡率的獨立危險因素之一。ECMO期間由于出血、血液稀釋和溶血等情況，HCT會下降，為了增加氧供，減少機體缺氧程度，以及盡可能降低ECMO流量，輸注紅細(xì)胞懸液的需求增加，但大量輸注紅細(xì)胞懸液又會增加感染、急性肺損傷以及免疫介導(dǎo)反應(yīng)等副作用［16］，增加死亡風(fēng)險。Smith等回顧了484例ECMO患兒的輸血情況，發(fā)現(xiàn)在非心臟ECMO適應(yīng)證中，紅細(xì)胞懸液是影響死亡率的獨立危險因素（OR 1.024，95% CI 1.004～1.046，P＝0.018）［17］。Swol等認(rèn)為ECMO期間HCT＞0.31時會增加死亡率（RR 1.73，95% CI 1.134～2.639），紅細(xì)胞懸液輸注量增加，死亡風(fēng)險增加［8］。目前為了降低紅細(xì)胞懸液對生存預(yù)后的影響，有研究建議ECMO期間可以采用限制性輸血［18］、自體輸血等方案，但仍需開展前瞻性研究進一步論證。

血小板輸注量是影響手術(shù)組患者死亡率的獨立危險因素之一。ECMO管路可引起血小板黏附和激活，增加血小板消耗［19］，此外，有研究表明ECMO過程中高剪切力可以進一步增強血小板活化，von Will?ebrand因子多聚體丟失也會促進血小板功能的缺陷［20－21］。ECMO期間血小板數(shù)量顯 著 低于ECMO前的數(shù)值，這已在既往研究中證實［22］。血小板在ECMO期間的上述變化，是影響患者凝血功能的重要因素之一，血小板數(shù)量和功能的下降，既可以促進血栓形成也可導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。Guennec等研究發(fā)現(xiàn)ECMO啟動時血小板低于100×109／L會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險，增加死亡率（OR＝3.7，95%CI 1.4～9.7，P＝0.009）［23］。Karhausen認(rèn)為術(shù)后低的血小板與腦卒中發(fā)生顯著相關(guān)，血小板每降低30×109／L，卒中風(fēng)險增加12%（95%CI 1.01～1.24；P＝0.0255）［24］。此外，血小板也是導(dǎo)致器官炎癥反應(yīng)損傷的因素之一，有研究證實血小板減少會降低機體免疫保護，增加感染率［25］。Kertai等［26］發(fā)現(xiàn)冠狀動脈旁路移植術(shù)后患者的血小板計數(shù)不僅和急性腎損傷相關(guān)（OR＝3.04，95%CI 2.26～4.07；P＜0.0001），也與術(shù)后短期死亡率存在顯著相關(guān)性（OR＝5.46，95% CI 3.79～7.89；P＜0.0001）。本研究發(fā)現(xiàn)血小板輸注量和手術(shù)組院內(nèi)死亡率相關(guān)，主要原因可能是ECMO期間需要大量輸血小板的患者往往伴存出血多、凝血障礙或可疑肝素誘導(dǎo)血小板減少癥、凝血功能紊亂、炎癥反應(yīng)程度深、病情重等。這也提醒在ECMO管理過程中應(yīng)該密切監(jiān)測血小板計數(shù)和功能變化，優(yōu)化管道涂層，保護血小板功能。

本研究存在一定局限性，首先研究僅局限于成人V－A ECMO，樣本量有限，且為單中心回顧性數(shù)據(jù)，影響最終結(jié)果的混雜因素仍可能存在；其次，不同單位ECMO插管部位、血制品使用標(biāo)準(zhǔn)、ECMO管路可能存在差異，這在一定程度上限制了本研究結(jié)果的普適性。最后，不同單位ECMO期間抗凝強度和抗凝方案存在差異性，本單位的出血管理策略，包括在出血風(fēng)險高的時候頻繁中斷抗凝，導(dǎo)致APTT值低于目標(biāo)或者處于目標(biāo)值低限，這種保守和目標(biāo)導(dǎo)向的方法可能會影響血制品用量。

4 結(jié) 論

成人V－A ECMO患者血制品用量取決于建立ECMO前的適應(yīng)證和患者的預(yù)后，脫機困難轉(zhuǎn)為ECMO者和院內(nèi)死亡者血制品用量更高。成人V－A ECMO期間紅細(xì)胞懸液和血小板輸注量是影響手術(shù)組患者院內(nèi)死亡率的獨立危險因素。由于影響血制品輸入的因素較多，仍需擴大樣本量進一步加以驗證。