18F-FDG PET/CT 代謝負(fù)荷參數(shù)在肝癌肝移植術(shù)前評估中的價值分析

丁恩慈，陸東燕，胡天鵬，孫茉茉，馮學(xué)民，沈婕（天津市第一中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科， 天津 300192）

原發(fā)性肝癌（ primary liver cancer， PLC）在我國已經(jīng)成為第2 位癌癥殺手，是全球第3 位癌癥死 因［1］。肝移植術(shù)可以去除整個患肝，是肝癌的主要治療方法之一，尤其是對于合并肝硬化、肝衰竭等終末期肝實質(zhì)肝病的肝癌，可以明顯改善肝癌患者預(yù)后［2］。我國的肝移植技術(shù)得到了國際上認(rèn)可， 然而，面對龐大的肝癌患者團(tuán)體，供體器官短缺日漸嚴(yán)峻，就要求更合理的受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，以減少復(fù)發(fā)，提高患者肝移植術(shù)后的無復(fù)發(fā)生存期及總生存期。除了評價米蘭標(biāo)準(zhǔn)［3］及杭州標(biāo)準(zhǔn)［4］中的臨床因素之外，還應(yīng)該評價腫瘤的病理分級、微血管侵犯、腫瘤起源等腫瘤病理學(xué)因素，以提高肝移植的預(yù)后。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computer tomography，PET/CT） 以18F-氟代脫氧葡萄糖（18F- fluorodeoxyglucose，18F- FDG）作為顯像劑，可以反映病灶的代謝情況，能準(zhǔn)確地檢測病灶的數(shù)目和大小，觀察肝外轉(zhuǎn)移情況，較其他影像學(xué)檢查可以更早更精準(zhǔn)地監(jiān)測全身病灶分布。本研究分析總結(jié)了肝癌肝移植患者的臨床病例特點及PET/CT 代謝參數(shù)，進(jìn)一步探討18F-FDG PET/CT 在肝移植術(shù)前評估中的價值。

1 對象和方法

1.1 研究設(shè)計及倫理學(xué)許可：本研究是收集天津市第一中心醫(yī)院的移植中心肝癌肝移植患者術(shù)前PET/CT 圖像，結(jié)合本院肝移植中心臨床及病理相關(guān)數(shù)據(jù)，經(jīng)過天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：2018N103KY），遵循赫爾辛基宣言的原則，而進(jìn)行的單中心病例回顧性研究。

1.2 研究對象：回顧性分析2014 年10 月— 2017 年 5 月術(shù)前及術(shù)后均在天津市第一中心醫(yī)院行18F-FDG PET/CT 的肝癌肝移植患者。最終92 例患者納入研究，包括男性82 例，女性10 例。

1.3 研究方法：顯像儀器采用德國西門子公司生產(chǎn)的Siemens Biographm CT64 型PET/CT，同機(jī)CT為64 排螺旋CT。顯像劑為18F-FDG，由天津原子高科同位素醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，放化純度＞95%?；颊呓? h 以上，空腹血糖＜7.1 mmol/L。按患者體質(zhì)量靜脈注射18F-FDG 0.15 mCi/kg，靜臥1 h后行全身顯像。體部掃描范圍為從顱底至股骨上段，采集時間為2 min/床位，共采集6 ～7 個床位，體部掃描結(jié)束行頭部掃描。用迭代法對采集的圖像進(jìn)行重建。傳送至后處理工作站后融合圖像，分別得到全身或局部的CT、PET 以及PET/CT 融合圖像，可以進(jìn)行冠狀位、矢狀位、橫斷位的重建與觀察。術(shù)前PET/CT 圖像傳送到西門子后處理工作站， 在TrueD 軟件中進(jìn)行CT 和PET 圖像融合分析。

1.4 圖像分析：由2 位中級以上職稱的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師共同分析圖像，PET 圖像分析采用視覺分析及定量分析相結(jié)合。主要觀察指標(biāo)：有無轉(zhuǎn)移、病灶數(shù)量、大小、有無壞死、是否行過介入治療或手術(shù)切除。定量分析：用TrueD 軟件測量或計算正常肝實質(zhì)、肝癌病灶及縱隔的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值SUVmax （maximum standardized uptake value， SUV），病灶的瘦體標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV normalized to lean body mass， SUL），腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume， MTV）、計算腫瘤-縱隔攝取比（tumor-tomediastinum SUV ratio， TMR）、腫 瘤- 正 常 肝 攝取 比（tumor-to-normal liver SUV ratio， TLR）、 糖酵解總量（total lesion glycolysis ，TLG）等代謝參數(shù)。其 中MTV 以SUV = SUVmax×40% 為 勾 畫閾值，用相對閾值法測得。TLG 是腫瘤的MTV 與 SUV mean 的乘積。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理：采用IBM SPSS 20.0 軟件（IBM Corp， Armonk， NY， USA）分析。所有計量資料數(shù)值采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的方式表示。單樣本K-S 檢驗用來判斷定量資料是否呈正態(tài)分布；非正態(tài)分布資料采用Mann-Whitney 非參數(shù)檢驗分析，正態(tài)分布資料采用Student t 檢驗。代謝參數(shù)與臨床因素的相關(guān)性分析及預(yù)測病理指標(biāo)的價值采用單因素方差分析（ANOVA），事后組間兩兩比較采用LSD 檢驗。代謝參數(shù)之間的相關(guān)性分析計算Pearson 相關(guān)系數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本臨床資料：92 例患者入組本研究，術(shù)式均為原位肝移植。包括男性患者82 例，女性患者10 例，平均年齡為（51.37 ± 8.43）歲，年齡范圍29 ～ 70 歲，≤40 歲的有45 例，＞40 歲的有48 例。身高為（171.08 ±7.31） cm，范圍為140 ～ 185 cm；體重為（67.43 ±10.73） kg，范圍為41 ～ 95 kg。

其中90 例有肝炎病史，包括83 例乙肝，5 例丙肝，1 例并發(fā)乙肝和丁肝，1 例自身免疫性肝炎。臨床癥狀主要為右上腹疼痛不適、惡心、嘔吐、 黑便、乏力、黃疸、消瘦，血甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）升高等。肝移植之前未行任何治療35 例，33 例行介入治療，11 例局部手術(shù)切除，13 例曾行手術(shù)切除腫瘤、復(fù)發(fā)后又行介入治療。

術(shù)前癌栓情況：無癌栓患者79 例，存在癌栓13 例，癌栓部位分別為單純門靜脈右支3 例， 門靜脈主干及分支10 例，其中有1 例伴脾靜脈與腸系膜上靜脈根部癌栓，1 例伴下腔靜脈癌栓。

2.2 患肝病理結(jié)果：77 例肝細(xì)胞肝癌（ hepatocellular carcinoma，HCC），4 例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC），4 例混合型肝癌（combined hepatocellular and cholangiocarcinoma，CHC），2 例HCC 伴瘤巨細(xì)胞，其余5 例分別是HCC 伴局部呈肉瘤樣癌分化、HCC 伴透明細(xì)胞癌、乙肝病毒感染所致的混合結(jié)節(jié)型肝硬化伴高度異型增生結(jié)節(jié)、自身免疫性肝炎所致小結(jié)節(jié)型肝硬化（中度活動）及膽囊腺癌（術(shù)中意外癌）、小結(jié)節(jié)性肝硬化。 病理分化程度：高、中、低分化分別為28、36、22 例，2 例分化程度不清楚，4 例腫瘤已經(jīng)治療或切除，患肝未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

病理觀察：腔靜脈、門靜脈及膽道殘端及切緣陰性90 例，陽性2 例。衛(wèi)星灶陰性64 例，陽性28 例。微血管侵犯陰性51 例，陽性41 例。檢出門脈及間質(zhì)脈管瘤栓陰性患者60 例，陽性32 例。

2.3 PET/CT 代謝參數(shù)的相關(guān)分析：同時測量了肝本底及縱隔血管本底的SUVmax（LBmax，Mmax），他們相關(guān)性為0.867，并且肝組織本底高于縱隔本底。同時比較了SUVmax 與SUL 的相關(guān)性。針對 兩個本底水平，分別測定了瘤本比（TLR 及TMR）， 并分別比較它們之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示他們之間都呈顯著的相關(guān)性（表1，P ＜0.05）。他們的點圖如圖1 所示。

表1 成對樣本的相關(guān)性檢驗（P ＜0.05）

我們另外分析了主要代謝程度參數(shù)的相關(guān)性。他們之間顯示出不同的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)如表2 所示。提示PET/CT 不同代謝參數(shù)之間的潛在聯(lián)系。

表2 主要代謝程度參數(shù)的相關(guān)性

2.4 PET/CT 代謝負(fù)荷參數(shù)與影響預(yù)后的臨床病理學(xué)因素的相關(guān)性分析。

2.4.1 依據(jù)臨床TNM 分期，T1 及T2 期共37 例，T3 期22 例，T4 期33 例。他們的代謝參數(shù)組間沒有差異。病理類型肝細(xì)胞肝癌組及膽管細(xì)胞癌組、中分化與低分化的病變代謝參數(shù)無顯著差異。腫瘤數(shù)量、腫瘤部位、是否有肝硬化、肝炎類型及是否活動、是否有癌栓、AFP 水平、靜脈及膽道切緣是否陰性、是否有門脈及間質(zhì)脈管瘤栓等與代謝參數(shù)無顯著差異。

2.4.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組的SUVmax、TMR、TLR、SUL、MTV、TLG 有顯著差異，如 表3 所示。

2.4.3 衛(wèi)星灶陰性及衛(wèi)星灶陽性組的SUVmax、TMR、TLR 及SUL 有顯著差異，MTV 及TLG 無顯著差異，如表4 所示。

2.4.4 微血管侵犯陰性及微血管侵犯陽性組的TMR、TLR、SUL 及TLG 有顯著差異，不同組間SUVmax 與MTV 無顯著差異，如表5 所示。

3 討 論

肝移植是終末期肝癌有效的治療手段，其術(shù)前精準(zhǔn)評估對患者預(yù)后影響巨大。肝移植術(shù)前會評估AFP 水平、TNM 分期、腫瘤個數(shù)、腫瘤位置、腫瘤大小、強(qiáng)化方式、血管及膽管變異等臨床指標(biāo)，這些指標(biāo)顯示了腫瘤的形態(tài)學(xué)特征，也是米蘭標(biāo)準(zhǔn)考慮的主要因素。除了形態(tài)學(xué)因素，腫瘤的生物學(xué)及分子學(xué)因素，如病理分化、MVI、衛(wèi)星灶等也是影響原發(fā)性肝癌肝移植預(yù)后的重要因素。尤其是腫瘤的分化程度在預(yù)后中起著舉足輕重的作用。PET/CT 作為分子及功能成像，在一定程度上可以預(yù)測病理分型，在術(shù)前評估中起著重要 作用。

目前大部分18F-FDG PET/CT 的研究都將SUVmax 作為主要代謝參數(shù)。Sugawara 等［5］經(jīng)研究得出由LBM 校正的SUL 比BW 校正的SUV 更好地描述18F-FDG PET/CT 定量指數(shù)，尤其是肥胖患者。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝臟SUV 和SUVBSA 均在某種程度上受常見血液指標(biāo)的影響，而SUVLBM與血液化驗指標(biāo)無明顯相關(guān)性，因此，將其用于18F-FDG PET 定量評估更加客觀［6］。這與本研究結(jié)論一致，SUVmax 與SUL 明顯相關(guān)，可以考慮將SUL 作為代謝程度的參考指標(biāo)。

圖1 代謝程度參數(shù)相關(guān)性分析的線性圖

表3 淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與代謝參數(shù)的對比分析（±s）

表3 淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與代謝參數(shù)的對比分析（±s）

組別 例數(shù)（例） SUVmax SUL TMR TLR MTV（cm3） TLG淋巴結(jié)非轉(zhuǎn)移組 65 8.55±5.68 6.99±4.87 4.56±4.48 3.17±2.77 200.34±320.48 1177.65±2451.37淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組 15 19.62±10.29 14.12±6.14 9.87±5.63 9.87±5.63 624.16±617.43 3534.69±3667.08 F 值 15.52 9.618 6.300 5.465 7.024 4.009 P 值 0.000 0.003 0.014 0.022 0.010 0.049

表4 有無衛(wèi)星灶與代謝參數(shù)的對比分析（±s）

表4 有無衛(wèi)星灶與代謝參數(shù)的對比分析（±s）

組別 例數(shù)（例） SUVmax SUL TMR TLR MTV（cm3） TLG衛(wèi)星灶陰性組 41 7.62±4.54 6.22±3.77 3.69±2.01 2.55±1.38 166.68±367.52 833.75±1829.07衛(wèi)星灶陽性組 30 11.65±8.24 9.31±6.47 6.62±6.53 4.51±3.88 316.98±334.35 2024.48±3275.63 F 值 6.837 6.322 7.177 8.828 3.124 3.912 P 值 0.011 0.014 0.009 0.004 0.082 0.052

表5 有無微血管侵犯與代謝參數(shù)的對比分析（±s）

表5 有無微血管侵犯與代謝參數(shù)的對比分析（±s）

組別 例數(shù)（例） SUVmax SUL TMR TLR MTV（cm3） TLG MVI 陰性 33 9.12±7.18 7.11±5.15 4.28±3.52 3.00±2.34 134.30±269.51 775.66±1784.42 MVI 陽性 35 8.98±4.46 7.32±3.67 4.72±2.63 3.30±1.60 311.74±413.18 1481.16±1924.09 F 值 2.503 3.620 14.099 10.216 2.285 9.949 P 值 0.089 0.032 0.000 0.000 0.110 0.000

靶/本最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（T/B 或TLR）已經(jīng)成為學(xué)者公認(rèn)的代謝參數(shù)。在本底的選擇上，我們同時測量了Msuv 和LBsuv，發(fā)現(xiàn)它們的相關(guān)性略差一些，我們分析可能有以下兩方面原因：一方面肝組織本身示蹤劑分布的不均勻性。另一方面肝癌患者往往并發(fā)肝硬化結(jié)節(jié)或增生結(jié)節(jié)，致使患肝代謝不均勻，看似密度及代謝正常的肝組織也許存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶或多中心起源的小肝癌，甚至微血管侵犯。因而患肝的SUV 不能很好地代表本底水平。 Kim 等［7］曾測量了下腔靜脈的本底及腫瘤與下腔靜脈的瘤-本比，本研究中考慮到肝硬化患者很多下腔靜脈是扁平的，并不適于規(guī)范的測量，因此，將縱隔SUVmax 作為本底，測量TMR，能更客觀地反映瘤本比。

腫瘤對18F-FDG 攝取程度可以采用腫瘤負(fù)荷參數(shù)來量化，包括SUVmax、MTV 及TLG 等［8］， 這些指標(biāo)均與腫瘤細(xì)胞的增殖和生長能力密切相關(guān)，能夠較早地反映腫瘤細(xì)胞對治療的反應(yīng)， 并可能對治療療效及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測［9-10］。PET 顯像得到的MTV 能更好地反映腫瘤組織中有代謝活性部分的體積［11］，是影響腫瘤預(yù)后和治療反應(yīng)的一個重要因素［12］，而TLG 在算法中，既考慮了MTV，也兼顧了腫瘤的糖酵解程度（SUVmean），理論上TLG 更接近腫瘤負(fù)荷的概念，較SUVmax及MTV 有更高的預(yù)后預(yù)測效能，它在肺癌、淋巴瘤和結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤的診斷、分期和療效判斷中的價值已經(jīng)得到證實［13-15］。

18F-FDG PET/CT 上肝癌細(xì)胞的代謝特點及對葡萄糖的攝取有特殊之處。分化較好的肝細(xì)胞癌組織中葡萄糖-6-磷酸酶活性較高，使得細(xì)胞內(nèi)的18F-FDG-6-磷酸鹽去磷酸化，重新轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外。此外HCC 細(xì)胞高表達(dá)一種P-糖蛋白，其“藥物泵”作用可將18F-FDG 快速泵出細(xì)胞外。因此高分化肝癌細(xì)胞內(nèi)蓄積18F-FDG 較少，其代謝水平可與周圍正常肝組織相似，而在低分化肝癌中呈現(xiàn)出示蹤劑異常濃集。因此，18F-FDG PET/CT 可以鑒別肝癌的分化程度。由于大部分高分化肝癌難以測出其代謝負(fù)荷參數(shù)。在本研究中，代謝參數(shù)與分化程度研究并不包括高分化肝癌，而對中分化組及低分化組來說，其代謝負(fù)荷參數(shù)差異并不顯著， 可能與肝癌組織存在異質(zhì)性有關(guān)。固體腫瘤并不是單一均質(zhì)的實體，而是由多個腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞分化產(chǎn)生的各自克隆子群組成， 這些具有干細(xì)胞樣的細(xì)胞子群通過自我更新和無限增殖維持腫瘤細(xì)胞的活力［16］，腫瘤這種時間和空間的異質(zhì)性為癌細(xì)胞的增殖、存活和侵襲提供了條件，并可能導(dǎo)致治療效果的差異［17］。也因為腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致同一患者可能同時存在中分化及低分化肝癌，在本研究中，即有19 例患者患肝的病理分化為中-低分化， 因此，他們的PET/CT 代謝負(fù)荷參數(shù)無顯著差異。 未來有必要進(jìn)行更多樣本及病例統(tǒng)計，進(jìn)行更準(zhǔn)確的分析。

既往研究提示18F-FDG PET/CT 檢測肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的敏感性較高，病灶代謝明顯高于肝實質(zhì)，與肝細(xì)胞肝癌對比，平均SUV 值也相對較高［18］。目前肝移植是否用于ICC 的治療仍存在爭議。一些 早期的研究表明膽管細(xì)胞癌患者肝移植術(shù)后的 3 年生存率低于30%，因此不建議將肝移植術(shù)作為治療方法［19］。Hong 等［20］分析了38 例原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT） 和19 例部分肝切除術(shù)聯(lián)合根治性膽管切除術(shù)的膽管細(xì)胞癌患者，發(fā)現(xiàn)肝移植組患者5 年無腫瘤復(fù)發(fā)存活率顯著高于手術(shù)切除組（33%比0%，P=0.05）。本研究中膽管細(xì)胞癌僅4 例，而肝細(xì)胞癌77 例，因此他們的代謝參數(shù)差異性并不顯著，可能是由于膽管細(xì)胞癌的患者較少。

PET/CT 用于HCC 分期評估，可以比CT 和磁共振成像更準(zhǔn)確的檢測轉(zhuǎn)移灶。本研究中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組的SUVmax、TMR、TLR、SUL、MTV、TLG 有顯著差異，對預(yù)后至關(guān)重要。

最近，幾項研究證實了HCC 肝移植術(shù)前18F-FDG PET/CT 的代謝程度與病理學(xué)腫瘤特征表現(xiàn)出良好的相關(guān)性，如微血管侵犯和分化［21-22］。HCC 中的MVI 已被證明是移植后復(fù)發(fā)的有力預(yù)測因子［23］。Lin 等［24］分析發(fā)現(xiàn)瘤本比是血管侵犯一個獨(dú)立且重要的預(yù)測因素，而血管侵犯是肝移植術(shù)后預(yù)后不佳的主要原因。Boussouar 等［25］則通過對比核磁ADC 和PET 上SUV，得出升高的SUVT/L 與腫瘤大?。≒ ＜0.0001）和病理低分化程度 （3 和4 級，P=0.04）具有相關(guān)性，進(jìn)一步確定了SUVT/L 預(yù)測腫瘤侵襲性的能力。本研究中，代謝參數(shù)SUL、TMR、TLR 及TLG 與MVI 呈現(xiàn)出顯著相關(guān)性，與既往研究相吻合。

腫瘤衛(wèi)星灶的形成或多發(fā)癌灶一般表示腫瘤多中心起源或已經(jīng)發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，提示術(shù)后復(fù)發(fā)可能性大，本研究中衛(wèi)星灶陰性及衛(wèi)星灶陽性組的SUVmax、TMR、TLR 及SUL 有顯著差異，MTV 及TLG 無顯著差異。提示腫瘤的代謝參數(shù)及CT 形態(tài)特點在一定程度上可以預(yù)測衛(wèi)星灶，進(jìn)而推斷患者的預(yù)后。因此，肝細(xì)胞肝癌的代謝程度可以通過測定腫瘤的SUVmax 或瘤本比來量化，間接預(yù)估腫瘤細(xì)胞的分化情況及病理特征。

18F-FDG PET/CT 顯像是一種功能和代謝顯像，其重要價值在于對患者的病情進(jìn)行全面評價及準(zhǔn)確分期，鑒別腫瘤分化程度，預(yù)測血管侵犯，從而預(yù)測患者肝移植預(yù)后，讓更多的肝癌患者受益最大化，同時也避免不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)。