解開焦慮和心理健康問題的鑰匙

壓力和焦慮或許不僅取決于腦內的神經元，細胞內的線粒體也舉足輕重

研究表明，產能細胞器線粒體或在焦慮和抑郁的產生機制中至關重要。

卡門·桑迪（Carmen Sandi）回憶起她最初受到的質疑。作為瑞士洛桑聯邦理工學院的行為神經科學家，她有一種預感：在關鍵神經元環(huán)路的內部，一種超越腦細胞和突觸連接的結構能夠解釋焦慮行為。她始于2013年的實驗表明，與焦慮行為有關的神經元會發(fā)生一種現象：細胞的線粒體——被比作細胞發(fā)電站的細胞器——功能異常，它們產生的能量水平低得令人驚訝。

這一結果提示線粒體可能與生物面對壓力時的一些癥狀有關。但這與學界持有的大腦以“突觸為中心”的看法背道而馳。同事們難以相信桑迪在焦慮個體（至少是大鼠）上的結論——關鍵神經元內的線粒體有重要作用。

“每次我展示實驗數據，他們都會說，‘這很有趣，但你弄錯了’?！鄙５匣貞浀?。

但在過去十幾年中，還是不斷有科學家加入她的研究，也有很多人開始思考線粒體可能不僅僅是生理健康的基礎，也對心理健康至關重要?？茖W家開始關注線粒體是否會影響我們面對壓力以及焦慮和抑郁等狀態(tài)時的反應。

現如今許多證據還處在初級階段，但已經指出了一個潛在的關聯性。線粒體在應對壓力時有重要作用，它不僅僅作為中介參與其中，也會在過程中受損。一些研究者認為壓力反應甚至可以看作是一種全身線粒體的協(xié)同行為，與神經學過程相交互。

“我認為線粒體的作用被低估了，”紐約哥倫比亞大學歐文醫(yī)療中心的馬丁·皮卡德（Martin Picard）說，他的實驗室在該領域處于研究前沿，“它們是細胞中主要的執(zhí)行細胞器?！比缃窨茖W家在探索這一細胞器的重要作用，以及在未來可能用于治療的方法。

線粒體與心理健康

卡門·桑迪，瑞士洛桑聯邦理工學院的行為神經科學家，她認為細胞產生能量的不足能夠解釋人類缺乏動機和有焦慮傾向的內心體驗

線粒體是復雜（真核）細胞中的微小結構，能夠產生大多數代謝過程中的化學燃料——三磷酸腺苷，即ATP。加拿大維多利亞大學負責研究的副校長麗薩·卡林丘克（Lisa Kalynchuk）說：“ATP就是能量，讓生物的活細胞能夠完成它們的功能?！边@一細胞器是遠古時代的入侵者，共生細菌的殘留物，它們大約在20億年前將自己整合入宿主細胞并專注于產能。線粒體仍然保留了一小部分自身的DNA——大約37個基因——比任何活細菌的遺傳物質都要少。

線粒體可以改變形狀和大小，其中一些形成連接以分享信息

線粒體和疾病間的關系于1975年被首次闡明，耶魯大學的道格拉斯·華萊士（Douglas Wallace）和同事們描述了線粒體DNA與一種遺傳病的關聯。20世紀90年代，研究者發(fā)現線粒體DNA變異會產生各種影響。每5 000人就會有1人患某種線粒體遺傳病，可能會導致包括糖尿病、視力和聽力障礙、學習困難以及其他一些問題。近十年來，科學家才開始認真探索線粒體對心理健康的影響，尤其是壓力、焦慮和抑郁問題。

桑迪的工作源于對線粒體可能會改變特定大腦通路運作的預判。人腦會消耗約20%攝入的氧氣，盡管腦在質量上只占了2%的體重。桑迪猜想，關鍵神經環(huán)路中細胞產能不足可以解釋焦慮癥患者總體動機和自尊的不足。

桑迪通過將大鼠置于競爭環(huán)境中來模擬社會階層，她發(fā)現焦慮情緒更少的動物會取得更具統(tǒng)治力的地位。進一步研究顯示，這些動物的伏隔核——腦中對動機行為和努力行為至關重要的區(qū)域——線粒體功能更好。

許多實驗室的其他研究揭示了壓力和線粒體間更深遠的關系。2018年皮卡德和于今年早些時候去世的壓力研究先驅布魯斯·麥克尤恩（Bruce McEwen）共同發(fā)表了一篇薈萃分析，涉及23個有關線粒體和焦慮的研究，其中19個展示了“心理壓力對線粒體顯著的負面作用”，另外4篇提到了線粒體應對壓力時大小或功能會發(fā)生改變。

柏林自然博物館的安可·霍夫曼（Anke Hoffmann）和慕尼黑馬克斯·普朗克精神病學研究所的迪特馬·斯賓格勒（Dietmar Spengler）在2018年的一篇綜述中總結了一些研究證據，有關線粒體能夠調控腦面對早期生活壓力時在結構和功能上的反應，線粒體作為“一種編碼過程中的亞細胞結構”而發(fā)揮作用。線粒體功能和心理健康間聯系的實驗證據仍然是假設性的，且具有一定的局限性，但足以說服科學家開展進一步的研究。

馬丁·皮卡德，哥倫比亞大學歐文醫(yī)療中心的研究者，他的實驗室研究心理生物學現象中線粒體所起到的作用

線粒體間的交互對話

線粒體在壓力下會發(fā)生怎樣的變化依舊是個未解之謎。皮卡德的猜測是一切開端于壓力反應被觸發(fā)后，腎上腺細胞開始產生皮質醇。在這類細胞中，線粒體能夠合成激素（在另一個細胞器內質網的幫助下），將膽固醇轉化為皮質醇。皮質醇接著隨血液遍布全身。特異的受體將皮質醇運輸進細胞核，并最終激活大約1 000個基因以啟動“戰(zhàn)斗或逃跑”反應。但這些受體也會運載一些皮質醇進入細胞內的線粒體，并于線粒體DNA交互，使線粒體產能效率增高。

實際上可以說，腎上腺細胞內的線粒體產生壓力激素，并進入全身的其他線粒體，帶來整體性的壓力反應。皮卡德評價道：“它產生了一種不同器官內線粒體間美麗的對話，而這還未被充分研究討論。”

當線粒體對這些信號產生反應并做出調整時，它們改變會改變自身的形狀，從豆狀逐漸拉長成為面條樣結構，如此分裂開來或是與其他的線粒體融合在一起。而干擾這一融合或分裂的過程會造成細胞損傷甚至死亡。皮卡德將這種干擾行為比作一種社交隔離——當線粒體無法相互交流時，它們的功能會下降。

研究壓力如何影響腦細胞中的線粒體會犧牲一些動物——很多實驗自然無法在人類身上進行。不過少數涉及人類的研究仍然暗示了一種關聯性。

2019年發(fā)表于《心理神經內分泌學》（Psychoneuroendocrinology）雜志上的研究，主要作者皮卡德實驗室的博士后卡洛琳·特朗福（Caroline Trumpff）、合作者匹茲堡大學的安娜·馬斯蘭（Anna Marsland）和布雷特·考夫曼（Brett Kaufman）在小樣本的健康中年人中發(fā)現，急性心理壓力和線粒體DNA短片段在細胞外的快速增多有一定關聯性。通常情況下，這些線粒體DNA短片段會在與受傷或疾病相關的損傷性事件中釋放出來。而這一效應在男性中更為顯著。

這一壓力相關的線粒體損傷的發(fā)生機制仍在研究中。桑迪介紹說，可能的解釋是線粒體面對壓力時的過分活躍會產生更多的活性氧分子，而這類物質對細胞有一定毒性。

科學家認同ATP參與了這一過程。皮卡德說：“機體對外界保持敏感，并啟動內源性反應的能力，全都是能量驅動的。”研究表明遭受過度壓力的動物會出現ATP產量被抑制的現象，這會對許多生理過程產生影響，尤其是細胞分裂過程。海馬體與此的關聯性很大，這一結構對記憶編碼、學習、情感以及壓力產生至關重要，也是腦中少數即使是成年哺乳動物，也有證據表明有新神經元不斷產生的區(qū)域。

盡管線粒體在機體內廣泛存在，不同組織甚至同一個細胞中線粒體結構和功能的差異性，讓線粒體受到的損傷在特定的腦環(huán)路中會產生不同的表現，德國海因里?！ずＤ髮W的卡門·梅納霍（Carmen Menacho）和亞力山卓·普利吉歐涅（Alessandro Prigione）在6月發(fā)表于《國際生物化學和細胞生物學期刊》（International Journal of Biochemistry and Cell Biology）的一篇綜述中討論了這一問題。研究者發(fā)現線粒體通常會錨定于神經元中的特定部位，如靠近突觸的位置，這顯然有利于其功能。線粒體功能的實現可能也與腦中非神經元的膠質細胞有關，譬如通過髓鞘包繞神經元的少突膠質細胞和支持營養(yǎng)神經元的星形膠質細胞。神經元有時會將受損的線粒體運輸給星形膠質細胞，而星形膠質細胞則會用健康的線粒體與之進行交換，如此減少細胞受到的損傷。如果壓力干擾了譬如伏隔核這些腦區(qū)內的任何上述過程，那么就可能會對焦慮癥產生影響。

探尋干預措施

卡林丘克提到，精神病學如今需要新的藥物，那么以線粒體為目標的干預手段或能幫助受到壓力、抑郁和焦慮困擾的人們?？智鹂说膶嶒炇艺芯恳环N細胞外大分子蛋白Reelin的抗抑郁潛能，Reelin能夠為細胞遷移提供支架，并促進細胞間交流。壓力會降低實驗動物體內Reelin的水平，而這一現象似乎是因為線粒體的反應。2020年1月發(fā)表的早期結果顯示，Reelin在雄性大鼠中有可觀的作用，而實驗小組希望進一步探索其在雌性大鼠中的作用。

桑迪的實驗室在2017年的研究證明抗焦慮藥物地西泮能夠提高大鼠線粒體的功能。她和同事們在2019年1月發(fā)現一種促線粒體補劑（乙酰左旋肉堿）能夠保護與人類抑郁行為相似的易感性小鼠。她如今正與制藥公司合作進行臨床前研究，探索能夠促進線粒體輸出的療法，并收集與線粒體功能有關的代謝信息。

而皮卡德則對開發(fā)針對線粒體的藥物持懷疑態(tài)度。他認為，基于線粒體功能的行為干預，譬如運動可能是有效的，運動或許是“你能為線粒體做的最好的事情”。

壓力是相當復雜的一種現象，無法通過單因素或簡單的一條通路去解釋。杜克大學分子生理學研究所的馬修·赫斯契（Matthew Hirschey）認為皮質醇是線粒體和壓力間關系的主要驅動力，但也強調事實并非這般簡單?！昂茱@然，線粒體對神經功能的正常運作很重要——神經元是一種相當活躍的細胞，需要大量的能量來產生動作電位，因此線粒體至關重要，”赫斯契在一封郵件中寫道，“但外界的壓力源是否以及如何影響神經元內的線粒體功能仍是一個未知數?！?/p>

對他而言，線粒體更像是有關焦慮和壓力生理學巨大拼圖中的一個碎片。但這一碎片正不斷吸引著研究者們，在這條道路上不斷開拓新的天地。

資料來源 quantamagazine.org