2 型糖尿病患者ATM 基因rs11212617 與MATE1 基因rs2289669多態(tài)性與二甲雙胍療效和消化道不良反應(yīng)的相關(guān)性分析

高一萍 施佳怡，2 張蓉蓉 李金銀 陳莉 毛士龍（通訊作者）（ 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院藥劑科 上海 20003）

（2 上海市健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 上海 201218）

中國(guó)2 型糖尿病人群龐大，隨著病程的延長(zhǎng)，會(huì)誘發(fā)腎臟、微血管、眼部等嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥。因此，嚴(yán)格控制血糖至關(guān)重要。二甲雙胍是目前治療2 型糖尿?。═2DM）的一線用藥，具有良好的臨床治療效果。中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）明確指出，如果沒(méi)有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中[1]。然而，二甲雙胍治療T2DM 的臨床效果和不良反應(yīng)有顯著的個(gè)體化差異，而引起這些個(gè)體化差異的原因是基因組學(xué)多態(tài)性[2]?；谀壳暗难芯靠芍?，與二甲雙胍相關(guān)的基因可分為藥效學(xué)基因和藥代學(xué)基因。ATM 基因是二甲雙胍的藥效學(xué)基因，能參與AMPK（磷酸腺苷激活蛋白激酶）激活途徑，調(diào)節(jié)血糖和脂質(zhì)代謝。Glazer[3]發(fā)現(xiàn)ATM 抑制劑會(huì)導(dǎo)致二甲雙胍的作用靶點(diǎn)減少。TGDPS[4]關(guān)于英國(guó)T2DM 患者的研究認(rèn)為ATM 位點(diǎn)rs11212617的多態(tài)性與二甲雙胍的療效有關(guān)，而Shokri[5]等針對(duì)伊朗T2DM患者研究發(fā)現(xiàn)ATM 基因多態(tài)性與二甲雙胍療效無(wú)關(guān)，二者存在分歧。在藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程中，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體是療效、不良反應(yīng)以及毒性的關(guān)鍵因素。二甲雙胍的體內(nèi)吸收、分布、排泄均有藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體參與[6]。MATE1（多藥物和毒素排出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）主要位于膽汁和腎臟，影響二甲雙胍的排泄過(guò)程，且在其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的共同作用下會(huì)影響二甲雙胍的腎消除，引起二甲雙胍的療效差異，因此臨床上應(yīng)該重視患者的MATE1 的基因多態(tài)性。另外，對(duì)于ATM 基因與MATE1基因?qū)Χ纂p胍不良反應(yīng)的影響方面的研究相對(duì)少見(jiàn)。本研究通過(guò)對(duì)59 名2 型糖尿病患者ATM 基因位點(diǎn)rs11212617 與MATE1 基因位點(diǎn)rs2289669 進(jìn)行測(cè)定，分析基因多態(tài)性與二甲雙胍的療效和不良反應(yīng)關(guān)系。

1.資料與方法

1.1 一般資料

篩選2018 年7 月—2019 年6 月我院確診為2 型糖尿病且服用二甲雙胍單藥治療3 個(gè)月的患者124 例，其中男性患者57 例，女性患者67 例，平均年齡（72.19±12.05）歲。完成消化道不良反應(yīng)隨訪的患者共92 名，其中男性患者49 例，女性患者43 例，平均年齡（73.41±11.25）歲。完成全部治療的患者59 例，其中男性患者32 例，女性患者28 例，平均年齡（74.32±10.16）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：未使用二甲雙胍治療患者；患有1 型糖尿病或其他類型糖尿病患者；嚴(yán)重肝、腎功能不全的患者；患有慢性胃腸道疾病患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療過(guò)程中因其他情況死亡的患者；出現(xiàn)二甲雙胍嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)法耐受或者其他原因改用其他種類降糖藥的患者；3 個(gè)月后未到醫(yī)院進(jìn)行資料采集的失訪患者。

1.2 方法

篩選符合條件的T2DM患者，服用二甲雙胍片（格華止）3個(gè)月，期間根據(jù)患者血糖情況調(diào)整二甲雙胍劑量，隨訪消化道不良反應(yīng)發(fā)生情況并記錄數(shù)據(jù)。對(duì)最終完成全部治療的患者的進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，包括患者服用二甲雙胍單藥治療3個(gè)月前后的空腹血糖（FPG）、餐后2h 血糖（PPG（2h））以及糖化血紅蛋白（HbA1c%）的數(shù)據(jù)。消化道不良反應(yīng)的判定方法：隨訪患者在服用二甲雙胍3 個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐、腹部不適等胃腸道反應(yīng)，并確定非感染或其他急性胃腸炎所導(dǎo)致，出現(xiàn)一項(xiàng)即判定為消化道反應(yīng)陽(yáng)性組。所有患者均采用熒光染色原位雜交技術(shù)檢測(cè)基因型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采取SPSS21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。ATM rs11212617 與MATE1 rs2289669位點(diǎn)各基因型組別間數(shù)據(jù)比較均采用單因素方差分析。計(jì)量資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，P ＜0.05 時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 ATM rs11212617 多態(tài)性與二甲雙胍療效分析

共有59 名T2DM 患者完成二甲雙胍單藥治療且3 個(gè)月后完成指標(biāo)復(fù)查，根據(jù)ATM 基因rs11212617 位點(diǎn)基因型的不同將59 例使用二甲雙胍治療3 個(gè)月的T2DM 患者分為AA 型（6 例）、AC 型（29 例）和CC 型（24 例）3 組。采取單因素方差分析法對(duì)AA 型、AC 型、CC 型3 組之間的FPG、PPG-2H、HbA1c（%）三項(xiàng)指標(biāo)的變化進(jìn)行兩兩間的比較。數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 ATM rs11212617 多態(tài)性與二甲雙胍療效分析（）

表1 ATM rs11212617 多態(tài)性與二甲雙胍療效分析（）

基因型 AA（n=6） AC（n=29） CC（n=24）FPG（mmol/L) 10.17±2.85 9.50±1.12 9.79±1.28 FPG-3m（mmol/L) 9.38±2.56 7.15±1.07 7.11±0.67 ΔFPG 0.79±0.35 2.35±0.79 2.68±1.02 P AA/AC 0.031 AC/CC 0.334 AA/CC 0.045 PPG（mmol/L) 14.2±2.84 14.64±2.47 14.49±1.77 PPG(2h）-3m（mmol/L) 11.88±2.56 10.31±0.95 10.06±1.45 ΔPPG 2.32±1.93 4.33±2.1 4.43±1.02 P AA/AC 0.156 AC/CC 0.925 AA/CC 0.251 HbA1c% 9.95±1.97 9.32±1.07 9.16±1.18 HbA1c%-3m 9.4±1.93 7.1±0.93 7.15±1.18 ΔHbA1c% 0.55±0.77 1.38±0.61 2.01±0.72 P AA/AC 0.035 AC/CC 0.208 AA/CC 0.011

由表1 可見(jiàn)，ATM 基因的rs11212617 位點(diǎn)AA 型患者的FPG和HbA1c%降低幅度顯著低于CC 型和AC 型的降低幅度，CC 型與AC 型相比，F(xiàn)PG 降低幅度無(wú)顯著性差異；PPG（2h）的變化幅度在3 組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明，二甲雙胍口服治療3 個(gè)月后，ATM 基因的rs11212617 位點(diǎn)CC 型和AC 型的患者的降糖效果優(yōu)于AA 型的患者。

2.2 MATE1 rs2289669 多態(tài)性與二甲雙胍療效分析

根據(jù)MATE1 基因rs2289669 位點(diǎn)基因型的不同將59 例使用二甲雙胍治療3 個(gè)月的T2DM 患者分為AA 型（13 例）、GA 型（32例）和GG 型（14 例）3 組。采取單因素方差分析法對(duì)AA 型、GA 型、GG 型3 組之間的FPG、PPG-2H、HbA1c（%）三項(xiàng)指標(biāo)的變化進(jìn)行兩兩間的比較。數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 MATE1 rs2289669 多態(tài)性與二甲雙胍療效分析（）

表2 MATE1 rs2289669 多態(tài)性與二甲雙胍療效分析（）

基因型 AA（13） GA（32） GG（14）FPG（mmol/L) 9.59±2.06 9.40±1.41 10.44±1.99 FPG-3M（mmol/L) 6.90±0.85 7.33±0.83 8.19±0.84 ΔFPG 2.69±1.54 2.07±1.58 2.25±1.88 P AA/GA 0.352 GA/GG 0.808 AA/GG 0.586 PPG（mmol/L) 15.80±3.38 13.76±2.99 15.12±1.98 PPG（2h）-3m（mmol/L) 10.37±1.86 9.85±2.07 11.54±1.59 ΔPPG 5.43±2.30 3.90±4.32 3.59±1.08 P AA/GA 0.155 GA/GG 0.287 AA/GG 0.031 HbA1c% 9.48±1.92 9.01±1.55 9.89±1.23 HbA1c% 3m 7.07±0.79 7.41±0.9 8.79±1.15 ΔHbA1c% 2.41±1.26 1.60±0.78 1.11±0.71 P AA/GA 0.028 GA/GG 0.169 AA/GG 0.0136

由表2 可見(jiàn)，MATE1 基因的rs2289669 位點(diǎn)AA 型患者的HbA1c%降低幅度顯著高于GA 型和GG 型的降低幅度，GA 型與GG型相比，HbA1c%降低幅度無(wú)顯著性差異；AA 型患者的PPG（2h）降低幅度顯著高于GG 型；FPG 的變化幅度在3 組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明，二甲雙胍片口服治療3 個(gè)月后，MATE1 基因的 rs228966 位點(diǎn)AA 型的患者的降糖效果優(yōu)于GA 型和GG 型的患者。

2.3 ATM rs11212617 與MATE1 rs2289669 多態(tài)性與二甲雙胍消化道不良反應(yīng)相關(guān)性分析

對(duì)124 例入組患者3 個(gè)月后進(jìn)行二甲雙胍不良反應(yīng)的隨訪，完成隨訪92 例，其中陽(yáng)性組36 例，ATM rs11212617 與MATE1 rs2289669 各基因型患者消化道不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 基因多態(tài)性與二甲雙胍消化道不良反應(yīng)分析[n(%)]

由表3 可見(jiàn)，消化道陽(yáng)性患者ATM 基因rs11212617 位點(diǎn)AA 型7 例，AC 型19 例，CC 型10 例，A 等位基因頻率45.83%。MATE1 基因rs2289669 位點(diǎn)AA 型9 例，AC 型17 例，CC 型8 例，A 等位基因頻率51.47%。結(jié)果表明，二甲雙胍消化道不良反應(yīng)發(fā)生率可能與ATM 基因rs11212617 位點(diǎn)與MATE1 基因rs2289669位點(diǎn)多態(tài)性無(wú)關(guān)。

3.討論

二甲雙胍是目前治療2 型糖尿?。═2DM）的臨床首選藥物，雖然近年來(lái)降糖新藥不斷涌現(xiàn)，但二甲雙胍在降糖領(lǐng)域的一線地位在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍然是無(wú)法取代的。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)現(xiàn)，尋找能夠預(yù)先提示二甲雙胍療效和不良反應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)于臨床個(gè)體化藥物治療，促進(jìn)臨床合理用藥，提高患者用藥安全性和有效性，都具有非常重要的意義。本文對(duì)藥物蛋白基因ATM rs11212617 位點(diǎn)和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因MATE1 rs2289669 的位點(diǎn)與二甲雙胍臨床療效和消化道不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降糖療效與ATM 基因rs11212617 位點(diǎn)和MATE1 基因rs2289669 位點(diǎn)多態(tài)性均存在相關(guān)性。攜帶ATM 基因rs11212617 位點(diǎn)C 等位基因的患者以及MATE1 基因rs2289669 位點(diǎn)AA 型患者，使用二甲雙胍治療可獲得較理想的降糖效果。若患者為ATM 基因rs11212617 位點(diǎn)AA 型且MATE1 基因rs2289669 位點(diǎn)G 等位基因者，單用二甲雙胍效果不佳，可能需要更換其他口服降糖藥。另外，本研究并未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍消化道不良反應(yīng)與ATM 基因rs11212617 位點(diǎn)和MATE1 基因 rs2289669 位點(diǎn)的基因型均存在相關(guān)性。結(jié)果可能與每位患者的服藥時(shí)機(jī)不同有關(guān)，餐中或餐后服用會(huì)大大降低二甲雙胍消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得進(jìn)一步探討和研究。